Titelaufnahme

Titel
The role of natural killer T (NKT) cells in costimulation blockade-based mixed chimerism / submited by Dr. Med. Univ. Patrick Nierlich
Weitere Titel
Die Rolle von Natural Killer T (NKT) Zellen in Costimulation-Blockade basiertem gemischten Chimärismus
VerfasserNierlich, Patrick
Begutachter / BegutachterinWekerle, Thomas
ErschienenWien, 2016
Umfang121 Blätter : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Datum der AbgabeMai 2016
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Toleranzinduktion / gemischter Chimärismus / NKT Zellen / Organtransplantation
Schlagwörter (EN)Tolerance Induction / Mixed Chimerism / NKT cells / Organ Transplantation
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-93 Persistent Identifier (URN)
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The role of natural killer T (NKT) cells in costimulation blockade-based mixed chimerism [6.73 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Bei vielen Erkrankungen, welche zu einem chronischen Organversagen führen, stellt eine Organtransplantation die einzige Chance dar, einerseits die Lebensqualität zu verbessern und andererseits die Mortalität und Morbidität zu senken. Obwohl es über die letzten Jahrzehnte auf dem Gebiet der Organtransplantation zu einer massiven Verbesserung auf dem Gebiet der operativen Techniken, der Immunosuppression und dem perioperativen Patientenmanagement gekommen ist, ist das Langzeit-Outcome immer noch durch mehrere Faktoren limitiert. Die zwei wichtigsten darunter sind die lebenslange nicht-Antigen spezifische Immunosuppression (welche eine Vielzahl an Nebeneffekten verursacht: Infektionen, Malignome, Nephrotoxizität und metabolische Störungen) und die chronische Abstossung. Die verlässliche Induktion eines permanten, robusten, Medikamenten freien Zustands der immunologischen Toleranz könnte die Lösung für diese Probleme in der Organtransplantation sein. Es wurden unterschiedliche Lymphozytenpopulationen identifiziert, die Toleranzinduktion und Entstehung von gemischtem Chimerismus nach Transplantation von allogenem Knochenmark entweder fördern, oder blockieren. Ein besseres Verständnis der Funktion der einzelnen Untergruppen auf das Einwachsen des transplantierten Knochenmarks würde die Entwicklung eines Chimerisus Protokolls stark erleichtern. NKT Zellen haben vielfältige Funktionen, welche sowohl in der Verstärkung, als auch in der Abschwächung bestimmter Immunreaktionen bestehen können. Wir haben in dieser Studie untersucht, ob NKT Zellen das Endergebnis in einem Toleranzinduktionsmodell - basierend auf Etablierung eines gemischten Chimerismus durch Gabe von genetisch komplett unterschiedlichem Knochenmark und Costimulations-Blockade - verbessern. Die Abwesenheit von NKT Zellen hatte keinen nachweisbaren Effekt für die Entstehung con Toleranz gegenüber Hauttransplantaten nach Konditionierung mit 3Gy Ganzkörperbestrahlung und nur einen minimal positiven Effekt mit 1Gy TBI. Stimulation der NKT Zellen mit alpha-gal zum Zeitpunkt der Knochemarkinjektion verhinderte die Entstehung von Chimerismus und Toleranz. Aktivierung von Empfänger (im Gegensatz zu Spender) NKT Zellen war notwendig und ausreichend für den alpha-gal Effekt. Der nachteilige Effekt der NKT Zell Aktivierung konnte auch in der Abwesenheit von T Zellen nach in vivo T-Zell Depletion beobachtet werden. Die Abstossung des Knochenmarks durch die NKT Zellen erfolgte weiters über NK Zellen, da Chimerismus und Toleranz-Entstehung nicht in Abwesenheit von NK- und T-Zellen durch die Stimulation von NKT Zellen beobachtet werden konnte.

Zusammenfassung (Englisch)

Over the last decades organ transplantation has been established as standard therapy in end-stage organ failure due to various underlying diseases. In many cases it is a life-saving procedure and more or less the only chance for an improvement in quality of life. Despite the progress achieved regarding surgical technique, immunosuppressive therapy and overall patient management, longterm results are still restricted for several reasons, among them the side effects caused by lifelong non -specific immunosuppressive drug therapy (recurrent infections, malign tumors, kidney dysfunction, and various metabolic disorders) and chronic transplant rejection. A potential solution to these to these unresolved detrimental problems in organ transplantation would be the induction of a condition of immunological tolerance that is permanent and does not rely on the adminstration of immunosuppressive drugs. The induction of mixed chimerism using allogeneic bone marrow and an organ from an identical donor under preconditioning of the recipient is one of the most appelaing strategies for achieving this goal. Chimerism can either be promoted or impeded by various lymphocyte populations. A better understanding of the mechanisms how specific lymphocyte subsets act on bone marrow engraftment would alleviate the evolution of advanced chimerism protocols. NKT cells have diversified regulatory properties and are capable of differential immunological actions. They have been reported to either amplify or attenuate immune responses. We wanted to identify the impact of NKT cells on outcome in mixed chimerism models which are using fully mismatched non-myeloablative BMT with costimulation blockade (CB). We did not observe any effect, neither positve nor negative, on the development of skin graft tolerance under conditioning with 3 Gy total body irradiation. If TBI was reduced to 1 GY we observed a slight positive effect. But this positive effect disappeared after a very short time and had no effect on long-term outcome. Stimulation with alpha-galactosylceramide (alpha-gal) at the timepoint of transplantation completely impeded the development of mixed chimerism and as a consequence the induction of organ tolerance. This effect was mediated by NKT cells of the recipient and did also occur in the absence of donor NKT cells. T cells were not required for this "alpha-gal effect" as it also occurred after in vivo depletion of T cells. Natural killer (NK) cells were identified as the cell line responsible for mediating this "alpha-gal effect" as simulataneous depletion of NK cells and stimualtion of NKT cells with alpha-gal did not prevent the establishment of mixed chimerism and skin graft tolerance.