Titelaufnahme

Titel
Modulation of neuronal excitability via L-type calcium channel mediated coupling modes / submitted by Petra Geier
Verfasser / VerfasserinGeier, Petra
Begutachter / BegutachterinKubista, Helmut
Erschienen2011
Umfang94 S. : graph. Darst.
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2011
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
Datum der AbgabeJuli 2011
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Erregbarkeit / Hippocampus / Nachpotential / Dihydropyridin
Schlagwörter (EN)excitability / hippocampus / afterpotential / dihydropyridine
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-261 Persistent Identifier (URN)
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Modulation of neuronal excitability via L-type calcium channel mediated coupling modes [4.42 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

L-Typ Calciumkanäle (LTCCs) werden seit langem als bedeutende Regulatoren in der neuronalen Erregbarkeit betrachtet. Dabei könnte die Kopplung von LTCC-mediiertem Ca2+ Einstrom und den Ca2+-abhängigen Leitfähigkeiten von Kaliumkanälen und unspezifischen Kationenkanälen eine maßgebliche Rolle spielen. Nach entsprechender Stimulation rufen diese Ca2+-abhängigen Leitfähigkeiten Nachpotentiale (Hyperpolarisation bzw. Depolarisation) des neuronalen Membranpotentials hervor. Jedoch ist über die Interaktion dieser Leitfähigkeiten in Abhängigkeit von LTCC Aktivität wenig bekannt. Der Fokus dieser Arbeit liegt daher auf der Untersuchung von L-Typ Kanal Aktivierung und dessen Auswirkung auf neuronale Depolarisationen des Membranpotentials im Hinblick auf die Beteiligung von Ca2+-abhängigen Kalium- und Kationenleitfähigkeiten. Für diese Experimente wurden primäre Hippocampusneuronen in Kultur in Anwesenheit von Tetrodotoxin (TTX) elektrophysiologisch untersucht. Dabei wurde das Membranpotential der Zellen durch stufenweise ansteigende Strominjektionen in der Stromklemme depolarisiert. Die L-Typ Calciumkanal Aktivierung wurde durch Zugabe vom Agonisten BayK 8644 und Antagonisten Isradipin, beides Substanzen aus der Gruppe der Dihydropyridine, moduliert. Die Variation der Strompulslänge und Stromstärke zeigte, dass schwache Depolarisationen durch LTCC Aktivierung eher verstärkt wurden während stärkere Depolarisationen zu gegensätzlichen Ergebnissen geführt haben. Beide Effekte involvieren möglicherweise die gleichen Kanäle, die auch Nachpolarisationen nach Stimulation des Membranpotentials hervorrufen. Im normalen neuronalen Feuerverhalten ohne TTX verlängerte oder verkürzte die Aktivierung von LTCC neuronale Ereignisse in Abhängigkeit von der ursprünglichen Ereignislänge. Darüber hinaus wurden kurze, unprovozierte als auch durch Strompulse ausgelöste Ladungsimpulse durch L-Typ Kanalaktivierung verstärkt. Demzufolge involviert die Regulation der neuronalen Membranerregbarkeit durch LTCCs die gleichzeitige Aktivierung von erregenden und hemmenden Leitfähigkeiten. Diese Arbeit konnte zeigen, dass der Effekt auf die Membranerregbarkeit nicht nur von der entsprechenden Ca2+-abhängigen Kopplungen sondern auch von der neuronalen Stimulationsintensität abhängig ist. Diese Ergebnisse der erregungsabhängigen Aktivierung von L-Typ Calciumkanälen und folglich Ca2+-abhängigen Leitfähigkeiten könnten wichtige Aufschlüsse liefern für die Verwendung von Modulatoren am LTCC in der Behandlung von pathologisch-veränderten neuronalem Feuerverhalten.

Zusammenfassung (Englisch)

L-type voltage-gated Ca2+ channels (LTCC) have long been considered as crucial regulators of neuronal excitability. Thereby, the coupling of LTCC-mediated Ca2+ influx and Ca2+-dependent channels including KCa channels and non-specific cation channels is thought to mediate depolarizing and hyperpolarizing afterpotentials, respectively. However, the mechanisms of interaction of L-type, KCa and CAN channels remained scarcely known. This work focuses on the activation of LTCCs and their effects on neuronal excitation in respect to Ca2+-dependent potassium and CAN conductances. Using primary hippocampal neurons in culture, current pulse injections were applied in the presence of tetrodotoxin (TTX) for stepwise depolarization. The activation of LTCCs was modulated using the dihydropyridines BayK 8644 (agonist) and isradipine (antagonist). The variation of current pulse length and strength indicated that LTCC activation tends to enhance weak depolarizing stimuli and counteract stronger depolarization. Moreover, both effect modes seem to involve the same Ca2+-dependent channels that mediate depolarizing (ADP) and hyperpolarizing (AHP) afterpotentials. Thereby, ADPs were activated at weaker depolarizing pulses or shorter current injections than AHPs. Furthermore, to evaluate the regulation of neuronal excitability in normal dicharge activity, experiments were also done in the absence of TTX. Depending on the initial burst duration, activation of L-type Ca2+ channels prolonged or shortened the mean burst length. Moreover, brief provoked and unprovoked electical events were augmented. Thus, the modulation of membrane excitability via LTCCs involves the concomitant activation of both excitatory and inhibitory Ca2+-activated conductances. Hence, the overall enhancing or dampening effect of LTCC activation on neuronal excitability depends on the relative abundance of the respective coupling channel as well as on the stimulus intensity. This excitation-dependent activation of L-type Ca2+ channel coupled conductances may have important implications for the usability of LTCC modulators in the treatment of various forms of abnormal neuronal electrical activities.