Titelaufnahme

Titel
Multiple rare variants in typical and atypical rolandic epilepsy : a genetic analysis / submitted by Eva Maria Reinthaler
VerfasserReinthaler, Eva Maria
Begutachter / BegutachterinZimprich, Fritz
Erschienen2014
Umfang152 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Genetik / Rolando Epilepsie / Gene / CNVs
Schlagwörter (EN)Genetics / Rolandic Epilepsy / Genes / CNVs
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-4003 Persistent Identifier (URN)
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Multiple rare variants in typical and atypical rolandic epilepsy [3.11 mb]
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Zusammenfassung (Englisch)

Introduction: Rolandic epilepsy (RE) is one of the most common idiopathic childhood epilepsies. Together with more atypical and severe variants (such as epilepsy-aphasia disorders and epileptic encephalopathy with continuous spike-and-waves during slow wave sleep) it forms the spectrum of idiopathic focal childhood epilepsies with a presumably shared genetic etiology. In the majority of typical and atypical rolandic epilepsy patients a predominantly complex mode of inheritance is suggested, the underlying genetics, however, still remain elusive. In the present study I aimed to identify genetic risk factors contributing to the predisposition of typical and atypical rolandic epilepsy. Methods and Patients: We performed whole exome sequencing and SNP-array based genotyping in a large cohort of 290 patients with typical and atypical rolandic epilepsy. We primarily focused on the screening of common and rare single nucleotide variants and copy number variations in regions previously implicated in related diseases. We were particularly interested in the genes GRIN2A and DEPDC5 and in six recurrent copy number variations, 1q21, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.2, and 22q11.2, which have been associated with a range of neurodevelopmental diseases. In addition to the aim of identifying new genetic risk factors we comprehensively reanalyzed two typical and atypical rolandic epilepsy associated genes, ELP4 and SRPX2, in our large cohort of affected individuals. We further evaluated the burden of rare variants in GRIN2A, DEPDC5, SRPX2, ELP4 and SRPX2/ELP4-interaction genes in the affected individuals compared with controls. We systematically assessed the frequency of the six recurrent rearrangements and additionally screened genome-wide for further large novel copy number variations. For each risk variant we evaluated clinical correlations and family segregation whenever possible. Results:

In the present study, we successfully identified GRIN2A, DEPDC5 and 16p11.2 duplications as significant genetic risk factors for typical and atypical rolandic epilepsy. These risk factors were observed in about 7.5%, 1.2% and 1.5% of patients respectively. Mutations in GRIN2A, DEPDC5 and duplications on chromosome 16p11.2 displayed incomplete penetrance and intra- and interfamilial phenotypic variability. Three families demonstrated in addition to the primary genetic lesion a second risk factor mirroring the concept of the multiple hit hypothesis in complex diseases. Our re-examination analysis of ELP4 and SRPX2 and their functional interacting genes failed to identify any likely pathogenic variation. Conclusion: In summary we identified three novel genetic risk factors for the whole spectrum of typical and atypical rolandic epilepsy and strongly emphasize the complex genetic etiology in these syndromes and their close relationship to each other. Our re- examination analysis of ELP4 and SRPX2 considerably argues against these genes as risk factors for typical and atypical rolandic epilepsy.

Zusammenfassung (Deutsch)

Einleitung: Rolando Epilepsie ist eine der häufigsten idiopathischen Epilepsien im Kindesalter. Zusammen mit atypischen und ungünstigeren Verlaufsformen (sowie z.B. die erworbene epileptische Aphasie und die Epileptische Enzephalopathie mit elektrischen Status epilepticus im Schlaf) bildet sie das Spektrum der idiopathischen fokalen Epilepsien, das vermutlich einer gemeinsamen genetischen Ätiologie zugrunde liegt. In der Mehrheit der Patienten mit typischer und atypischer Rolando Epilepsie wird ein komplexes Vererbungsmuster angenommen, die zugrunde liegenden genetischen Faktoren sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Das Ziel der vorliegenden Studie war, prädisponierende genetische Risikofaktoren zur Entstehung von typischer und atypischer Rolando Epilepsie zu identifizieren. Methoden und Patienten: Wir führten eine Exomsequenzierung und SNP-Mikroarray basierende Genotypisierung in einer großen Kohorte von 290 Patienten mit typischer und atypischer Rolando Epilepsie durch. Im Mittelpunkt unseres Interesses standen häufig und selten vorkommende Einzelbasenvarianten sowie "copy number" Variationen in Region, die bereits an verwandten Krankheiten beteiligt waren. Wir waren besonders interessiert an den Genen GRIN2A und DEPDC5 und an sechs rekurrenten "copy number" Variationen, 1q21, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.2, und 22q11.2, die zuvor mit einer Reihe von Neuroentwicklungsstörungen assoziiert wurden.

Wir haben systematisch die Frequenz der sechs rekurrenten Rearrangements ermittelt und genomweit auf weitere zusätzliche, große "copy number" Variationen untersucht. Zusätzlich zum Ziel neue genetische Risikofaktoren zu identifizieren untersuchten wir ELP4 und SRPX2, zwei Gene, die mit der typischen und atypischen Form der Rolando Epilepsie häufig in Verbindung gebracht werden, in unseren betroffenen Individuen.

Wir haben die Mutationslast von seltenen Varianten in den Genen GRIN2A, DEPDC5, SRPX2, ELP4 und den SRPX2/ELP4-Interaktionspartnern in den betroffen Individuen im Vergleich zu gesunden Kontrollen ermittelt. Wir untersuchten ob die Art der Variante mit dem klinischen Phänotyp korreliert und ermittelten deren Segregation in den Familien wann immer es möglich war. Resultate: In der vorliegenden Studie, konnten wir GRIN2A, DEPDC5 und die 16p11.2 Duplikation als signifikante Risikofaktoren für die Entstehung von typischer und atypischer Rolando Epilepsie identifizieren. Mögliche Risikovarianten wurden jeweils in 7.5%, 1.2% und 1.5% unserer Patienten gefunden. Mutationen in GRIN2A, DEPDC5 und die Duplikationen auf Chromosom 16 zeigten unvollständige Penetranz und intra- und interfamiliäre phänotypische Variabilität. In drei Familien konnten wir zum primär gefundenen genetischen Risikofaktor noch eine weitere genetische Risikovariante identifizieren, dies spiegelt das Konzept der "multiplen Hits" in komplexen Erkrankungen wider. Unsere umfassende Untersuchung der zuvor in Verbindung gebrachten Rolando Epilepsie Gene, ELP4, SRPX2 und deren Interaktionspartner, brachte keine kausalen oder prädisponierende Varianten hervor.

Zusammenfassung: Zusammenfassend haben wir drei neue Risikofaktoren für das gesamte Spektrum der typischen und atypischen Rolando Epilepsie identifiziert und heben damit die komplexe genetische Ätiologie dieser Syndrome und deren enge Verwandtschaft hervor. Die Resultate der Mutationsanalyse der beiden Gene ELP4 und SRPX2 schließen diese als Risikofaktoren für die typische und atypische Rolando Epilepsie aus.