Titelaufnahme

Titel
Identification of novel genetic risk factors in high risk melanoma patients / submitted by Sebastian Burgstaller-Mühlbacher
Verfasser / VerfasserinBurgstaller-Mühlbacher, Sebastian
Begutachter / BegutachterinIchiro Okamoto
Erschienen2014
UmfangXVI, 141 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Melanom / CDKN2A / CDK4 / Epidemiologie / Humangenetik / Kopienzahlvarationen / Bioinformatik
Schlagwörter (EN)Melanoma / CDKN2A / CDK4 / epidemiology / human genetics / copy number variations / bioinformatics
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-2932 Persistent Identifier (URN)
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Identification of novel genetic risk factors in high risk melanoma patients [3.77 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Das Melanom ist eine bösartige Erkrankung der Haut mit den höchsten Mortalitätsraten aller Hautkrebsarten und zusätzlich mit stark steigenden Inzidenzraten. Abgesehen von Umwelteinflüssen spielen genetische Faktoren eine kausale Ursache für das Entstehen eines Melanoms, speziell des familiären Melanoms, welches für etwa 10 % aller Fälle maßgeblich ist. CDKN2A ist das am besten untersuchte kausale Gen für das familiäre Melanom. Bis zu 40 % aller Melanomfamilien tragen Mutationen in diesem Gen. Das Ziel dieser Dissertation war, genetische Risikofaktoren in Melanompatienten mit hohem genetischen Risiko in Österreich zu identifizieren. Als ersten Schritt wurden Hochrisikopatienten auf Kopienzahlvariationen im Genom untersucht die möglicherweise für das hohe Melanomrisiko verantwortlich sind. Dazu wurde die DNA von zehn Patienten mittels Affymetrix SNP 6.0 Arrays genomweit analysiert. In einem zweiten Schritt wurden Keimzellvarianten im Gen CDKN2A von 700 Individuen analysiert (136 aus Melanomfamilien, 164 mit multiplen primären Melanomen, 200 mit einem einzelnen primären Melanom und 200 gesunde Individuen). Dazu wurden die Sequenzen der Exone 1[alpha], 1[beta] und 2 mittels Sanger Sequenzierung ermittelt. Für die Interpretation der gefundenen Varianten und Abschätzung der Pathogenität neuer Varianten wurde eine Reihe computergestützter Vorhersagemethoden verwendet. Die Suche nach pathogenen Kopienzahlvariationen brachte nur eingeschränkt neue Ergebnisse, allerdings konnten intronische Deletionen in Genen der AKT Signalkaskade als interessante Kandidaten ermittelt werden. In CDKN2A konnten allerdings die krankheitsassoziierten Varianten p.R24P (8 x), p.N71T (1 x), p.G101W (1 x) und p.V126D (1 x) in Melanomfamilien und p.R24P (2 x) in Patienten mit multiplem primärem Melanom nachgewiesen werden. Zusätzlich wurden sechs Varianten unklarer Signifikanz entdeckt, zwei davon bisher unbeschrieben: p.A34V und c.151- 4 G>C. Durch computergestützte Effektvorhersage wurde p.A34V als mittlere Risikovariante eingestuft, wogegen c.151-4 G>C durch MutationTaster als Splicestellenmutation und daher als abträglich für die Genexpression eingestuft wurde. Zusammengefasst stellt p.R24P die häufigste Risikovariante in Österreich dar. Weiters konnten zwei neue Varianten mit potentiellem Risiko im Kontext des familiären Melanoms identifiziert werden, p.A34V und c.151-4 G>C.

Zusammenfassung (Englisch)

Melanoma is the malignancy of the skin with the highest mortality rates of all skin cancers with strongly increasing incidence rates. Apart from environmental factors, genetic risk factors play a causal role for melanoma, especially in familial melanoma, which constitutes about 10% of all cases. CDKN2A is the most prominent familial melanoma gene, with mutations occurring in up to 40% of the families. The aim of this thesis was to identify genetic risk factors in high risk melanoma patients in Austria. First, high risk melanoma patients were examined for copy number variations likely to be responsible for their risk of melanoma. Ten high risk melanoma patients were analyzed using Affymetrix SNP 6.0 genome-wide arrays. Second, germline variants in CDKN2A were determined in 700 individuals (136 from melanoma families, 164 with multiple primary melanomas, 200 with single primary melanomas and 200 healthy individuals). They were Sanger sequenced for CDKN2A exon 1[alpha], 1[beta] and 2. For interpretation of the variants found, a series of computational prediction methods was used in order to estimate pathogenicity of the new mutations. The search for CNVs yielded only limited results, but suggested deletions in intronic regions of the AKT signaling cascade as interesting candidates.

In CDKN2A however, the disease associated variants p.R24P (8x), p.N71T (1x), p.G101W (1x) and p.V126D (1x) in the melanoma families and p.R24P (2x) in the multiple primary melanoma group were discovered.

Furthermore, 6 variants of unknown significance, 2 of which were novel, were identified: p.A34V and c.151-4 G>C. Computational effect prediction tools predicted p.A34V as conferring intermediate risk for melanoma whereas c.151-4 G>C was predicted to be a splice site mutation by MutationTaster, suggesting detrimental effects on gene expression. In summary, p.R24P is the most common high risk variant in Austria.

Furthermore, two new variants, conferring potential risk for melanoma, in the context of familial melanoma, p.A34V and c.151-4 G>C, could be uncovered.