Titelaufnahme

Titel
Angiogenesis in chronic thromboembolic pulmonary hypertension
Verfasser / VerfasserinAlias, Sherin
Begutachter / BegutachterinLang, Irene
Erschienen2014
Umfang96 Bl.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Angiogenese / Endothel / Thrombose / chronisch thromboembolische pulmonale Hypertension
Schlagwörter (EN)angiogenesis / endothelium / thrombosis / vascular endothelial growth factor receptor 2 / chronic thromboembolic pulmonary hypertension
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-592 Persistent Identifier (URN)
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Angiogenesis in chronic thromboembolic pulmonary hypertension [13.86 mb]
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Zusammenfassung (Englisch)

Background: Vascular remodelling following venous thrombosis involves vascular endothelial cells, smooth muscle cells and leukocytes and aims to restore vascular patency. Acute pulmonary emboli usually resolve within six months. Yet, in few cases, venous thrombi fail to resolve and transform into fibrous vascular occlusions, resulting in post-thrombotic syndrome or in chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). The hypothesis of this study was that defective thrombus angiogenesis may contribute to thrombus non-resolution.

Methods and Results: Mice with an endothelial cell-specific deletion of vascular endothelial growth factor receptor 2/ kinase insert domain protein receptor (VEGF-R2/Kdr) were employed in a model of stagnant flow venous thrombosis that is very similar to human deep vein thrombosis.

Biochemical and functional analyses were performed on vascular occlusions from patients with CTEPH, a disease model of non-resolving venous thromboembolism. Endothelial cell-specific deletion of Kdr and subsequent decrease of thrombus vessels delayed thrombus resolution.

Similarly, organized human CTEPH thrombi demonstrated a paucity of vascular structures. Decreased expression of several vessel-specific genes such as KDR, vascular endothelial cadherin and podoplanin were observed in white CTEPH thrombi compared with organizing deep vein thrombi and organizing thrombi from aortic aneurysms. Furthermore, red CTEPH thrombi attenuated the VEGF induced angiogenic response in endothelial cells.

Conclusions: The present work proposes a mechanism of thrombus non-resolution demonstrating that endothelial cell-specific genetic ablation of Kdr impairs thrombus vascularization, misguiding thrombus resolution. Medical conditions associated with the development of CTEPH may be interfering with early thrombus angiogenesis.

Zusammenfassung (Deutsch)

Einleitung: Ziel des Gefäßumbaus nach Venenthrombose ist die Wiederherstellung eines funktionierenden Gefäßes, das aus Endothelzellen, glatten Muskelzellen und Fibroblasten besteht, und von zirkulierenden Blutzellen mitbeeinflusst wird. Akute Lungenembolien lösen sich in der Regel innerhalb von sechs Monaten auf. Jedoch können sich Thromben auch in fibrotische Gefäßverengungen verwandeln, wie zum Beispiel beim Verschluss der tiefen Beinvenen als Folge einer tiefen Beinvenenthrombose, oder als chronisch thromboembolische pulmonale Hypertension (CTEPH) als Folge einer Pulmonalembolie. Die Hypothese dieser Studie war, dass das Bestehenbleiben von Gerinnseln im Gefäß mit nachfolgendem Gefäßverschluss eine Folge von fehlregulierter Gefäßneubildung im Thrombus darstellt.

Experimente und Ergebnisse: Mäuse mit einer endothelzell-spezifischen Deletion von vaskulär-endothelialen Wachstumsfaktor Rezeptor 2/ Kinase-Insert- Domänen-Protein Rezeptor (VEGF-R2/Kdr) wurden in einem venösen Stenose-Thrombosemodell, das der menschlichen tiefen Beinvenenthrombose sehr ähnelt, eingesetzt. Biochemische und funktionelle Analysen wurden mit Gefäßverschlüssen von Patienten mit CTEPH, einem menschlichen Krankheitsmodell von nicht-auflösender Thrombose, durchgeführt. Endothelzell-spezifische Deletion von Kdr und folgliche Verminderung der Thrombusvaskularisierung verzögerte die Thrombusauflösung. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen waren organisierte humane CTEPH Thromben arm an Gefäßstrukturen. Mehrere gefäßspezifische Gene, wie KDR, vaskulär-endotheliales Cadherin und Podoplanin waren in ihrer Expression in weißen CTEPH Thromben verglichen mit organisierenden Tiefenbeinvenenthromben und organisierenden Thromben aus Aortenaneurysmen vermindert. Darüber hinaus inhibierten rote CTEPH Thromben die VEGF-induzierte Wachstumsantwort von Endothelzellen.

Schlussfolgerungen: In der vorliegenden Arbeit wird ein Mechanismus für persistierende Thrombose gezeigt. Endothelzell-spezifische Deletion von Kdr reduziert die Gefäßbildung in Thromben und verzögert die Thrombusauflösung. Risikofaktoren für CTEPH, wie Splenektomie oder chronische Inflammation, könnten ihren Einfluss auf die CTEPH Entstehung über eine Blockade der frühen Thrombusangiogenese ausüben.