Titelaufnahme

Titel
Systemic effects of anti-angiogenic therapy / submitted by Patrick Starlinger
VerfasserStarlinger, Patrick
Begutachter / BegutachterinBrostjan, Christine
Erschienen2011
Umfang62 Bl. : graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2011
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Bevacizumab / Anti-angiogenetische Therapie / Thrombospondin-1 / Vascular Endothelial Growth Factor / Chemotherapie / Kolorektal CA / Pankreas CA / Thrombozyten
Schlagwörter (EN)Bevacizumab / Anti-angiogenic Therapy / Thrombospondin-1 / Vascular Endothelial Growth Factor / Chemotherapy / Colorectal Cancer / Pancreatic Cancer / Platelets / Thrombocytes / Angiogenic Factors
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5463 Persistent Identifier (URN)
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Systemic effects of anti-angiogenic therapy [45.65 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Anti-angiogenetische Tumortherapie hat in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. In diesem Zusammenhang wurde bereits 2004 Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen Vascular Endothelial Growth Factor zugelassen. Die Kombination von Chemotherapie und Bevacizumab konnte in einigen Tumorentitäten große Erfolge erzielen, jedoch scheinen einige Patienten nicht von der Therapie zu profitieren.

Weiters scheint der Effekt der anti-angiogenetischen Kombinationstherapie nur von limitierter Dauer zu sein. Das übergeordnete Thema dieser Disseration war es, systemische Effekte der Bevacizumab Therapie zu charakterisieren, um eine mögliche Erklärung für diese Diskrepanz zu liefern. Im Konkreten wurde eine Auswahl an Angiogeneseparametern im Rahmen einen klinischen Studie mit Pankreaskarzinompatienten im kurzen Intervall monitiert. Zu diesem Zweck wurde zu Beginn der Dissertation eine optimierte Plasmapräparationsmethode zur Messung von zirkulierenden Angiogenesefaktoren etabliert. Bereits im Rahmen dieser Analysen zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen Thrombozyten und zirkulierenden Angiogeneseparametern. Diese Assoziation konnte im klinischen Setting ebenfalls beobachtet werden. Speziell der anti-angiogenetische Faktor Thrombospondin-1 (TSP-1) korrelierte mit der Thrombozytenzahl der Patienten, die aufgrund der myelosuppressiven Wirkung des Chemotherapeutikums Gemcitabine stark herabgesetzt war.

Daraus resultierte die Hypothese, dass die Wahl der kombinierten Chemotherapie die Wirksamkeit von Bevacizumab herabsetzen könnte. In Zusammenschau mit der klinischen Literatur bestätigte sich, dass die Kombination einer anti-angiogenetischen Therapie mit stark myelosuppressiver Chemotherapie und der damit verbundenen Thrombopänie kaum eine Verbesserung des Überlebens der Patienten bringt.

Da TSP-1 als essentieller Faktor in der Neovaskularisierung und der Wirksamkeit der anti-angiogenetischen Tumortherapie identifiziert wurde, wurde die Proteinexpression und Prozessierung von TSP-1 im Detail untersucht. Im Rahmen dieses Projektteils konnten wir zeigen, dass Thrombozyten die Hauptquelle für zirkulierendes TSP-1 darstellen. Das intakte Protein wird von Plättchen sezerniert. In Folge kommt es durch den in vivo Angiogeneseprozess zu einer proteolytischen Fragmentierung von TSP-1, die bei einer in vitro Aktivierung von Plättchen nicht zu beobachten ist. Unsere Ergebnisse deuten gesamt darauf hin, dass die anti-angiogenetische Tumortherapie intensiv durch Thrombozyten beeinflusst werden kann und sich daher nicht für eine Kombination mit stark myelosuppressiver Chemotherapie eignet. Prospektive klinische Studien werden jedoch beweisen müssen, ob dieses Wissen zu einer definitiven Therapieverbesserung beitragen kann.

Zusammenfassung (Englisch)

Anti-angiogenic cancer therapy has gained importance within the past decades. In this context, bevacizumab, a monoclonal antibody neutralizing vascular endothelial growth factor, has been approved for clinical use. The combination of chemotherapy with bevacizumab has shown a remarkable benefit in several neoplastic entities. However, a notable number of patients do not respond to this therapy. Furthermore, response to therapy seems to be short-lived. The primary topic of this PhD thesis was to characterize systemic effects of anti-angiogenic therapy to possibly identify mechanisms that could explain this heterogeneity in therapy response. To this end, a carefully selected subset of angiogenesis factors were monitored in detail in the course of a clinical study of pancreatic cancer receiving gemcitabine based anti-angiogenic therapy with bevacizumab.

To enable the reliable monitoring of angiogenesis parameters, we initially defined an optimized procedure to evaluate angiogenesis factors in blood. During these investigations a remarkable association of circulating angiogenic growth factors with platelet counts and activation was observed. Strikingly, we were able to confirm this association in the clinical setting. In particular, the anti-angiogenic factor thrombospondin-1 (TSP-1) correlated with platelet counts. We further showed that the highly myelosuppressive chemotherapeutic agent gemcitabine resulted in a decrease of platelet counts and circulating TSP-1 levels. As a result, we hypothesized that the choice of chemotherapy might affect the angiogenic balance and counteract the therapeutic effect of bevacizumab. This notion was further supported by a careful evaluation of other studies reporting on the combination of bevacizumab with thrombocytopenic chemotherapies which were generally of minor therapeutic benefit for cancer patients.

To further focus on TSP-1 as an essential modulator of neovascularization and anti-angiogenic therapy we investigated TSP-1 protein expression and processing in more detail. In the course of this study, we identified platelets as the major source of circulating TSP-1.

While platelets release the full-length molecule, proteolytic fragmentation of TSP-1 occurs during the angiogenic process which we identified as a hallmark of in vivo as compared to in vitro platelet activation.

In conclusion our results suggest that platelets which are known to produce and store angiogenesis factors may have a major impact on anti-angiogenic cancer therapy. Hence, for combined application thrombocytopenic chemotherapeutics should be avoided. However, prospective clinical trials will have to prove if this hypothesis will translate into therapeutic benefit.