Titelaufnahme

Titel
FGFR4 : a candidate target in radioresistant colorectal cancer / submitted by Mohamed Adel Saad Abdel Aziz Ahmed (MSc.)
Weitere Titel
FGFR4: Eine Therapiezielstruktur in strahlenresistenten Kolorektalen Karzinomen
VerfasserAhmed, Mohamed Adel Saad Abdel Aziz
Begutachter / BegutachterinMarian, Brigitte
ErschienenWien, June 2016
UmfangXXI, 137, 15 Seiten : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)FGFR4 / Kolorektales Karzinom / Strahlentherapie
Schlagwörter (EN)FGFR4 / Colorectal cancer / Radiotherapy
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7822 Persistent Identifier (URN)
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FGFR4 [10.01 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Trotz vieler Fortschritte sowohl in der Frühdiagnose als auch in der Therapie, ist das kolorektale Karzinom (CRC) auch heute noch eine häufige Erkrankung mit beträchlicher Mortalität weltweit. Unter den Behandlungsoptionen hat die Strahlentherapie eine etablierte Stellung und erlaubt die Kontrolle lokal fortgeschrittener Tumore. Leider ist auch Resistenz gegenüber der Strahlentherapie ein häufiges Vorkommnis. Um effektive Therapien zu entwickeln, ist es von großer Bedeutung, die Mechanismen zu verstehen, die Strahlenresistenz auslösen. Diese Arbeit untersuchte die Rolle von Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 4 (FGFR4) - einem Mitglied der FGFR Familie, das in CRC häufig hochreguliert ist - als mögliches Target, das für Strahlentherapie-Resistenz verantwortlich ist. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass ein Knockdown von FGFR4 ähnlich wie der des DNA-Reparaturproeins RAD51 zu einer signifikanten Verminderung der langzeitüberlebenden Zellfraktion in radioresistenten HT29 Zellen führte. Überexpression des Rezeptors in radiosensitiven Zellen erhöhte das Überleben jedoch nur in den mismatcheffizienten SW480 Zellen, nicht aber in mismatch-defizienten DLD1 Kulturen. FGFR4 übte seine Wirkung in der Hauptsache durch verstärkte Induktion von RAD51 aus, was eine erhöhte Effizienz der Reparatur durch homologe Rekombination (HR) zur Folge hatte. DLD1 Zellen kommt dieser Effekt nicht zu Gute, weil HR durch den Verlust der Mismatchreparaturproteine kompromitiert ist. Zusätzlich bestehen Unterschiede zwischen den beiden Zellinien bezüglich der Wirkung von FGFR4 auf die Regulation von anti-apoptotischen Genen und des Zellzyklus. So konnte induzierte Resistenz in DLD1 Zellen auf die Hochregulation von Survivin zurückgeführt werden. Obwohl FGFR4 keine Einfluß auf die Strahlensensitivität von DLD1 Zellen, hatte stimulierte er doch die Proliferation, Migration und Invasivität der Zellen. Weiters wuchsen in vivo transplantierte DLD1 Zellen, die mit FGFR4-388Gly transfektiert wurden zu signifikant größeren Tumoren heran als Kontroll-Transfektanten. Klinisch korrelierte hohe Expression von FGFR4 im Tumor signifikant mit schlechtem Ansprechen auf die Bestrahlung. Immunhistochemisch zeigten schlecht oder nicht ansprechende Tumore eine stärkere FGFR4-spezifische Färbung als Tumore, die gut ansprachen. Weiters wurden in Gewebeproben von resistenten Tumoren nach der Bestrahlung hohe Level von FGFR4 und RAD51 ko-lokalisiert gefunden. Zusammenfassend weist das darauf hin, dass FGFR4 Überexpression als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf neo-adjuvante Strahlentherapie in CRC Patienten geeignet ist.

Zusammenfassung (Englisch)

Despite improvements in screening for early diagnosis and treatment, colorectal cancer (CRC) remains a common disease with significant mortality worldwide, in both males and females. Among the treatment modalities, radiotherapy has an established therapeutic role, providing local control of the advanced disease. However, many patients experience resistance to radiotherapy. Therefore, understanding the mechanisms involved in radiotherapy resistance is an important approach to achieve high therapeutic efficacy. This work explored the role of fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4), a member of the FGFR family that is frequently upregulated in colorectal cancer, as a candidate target mediating radioresistance of CRC. The result of this study showed that similar to knockdown of the repair protein RAD51, silencing of FGFR4 resulted in significant decrease in the long-term surviving cell fraction in the radioresistant HT29. In the radiosensitive colorectal cancer cells, increased FGFR4 expression was found to exclusively enhance the survival of the mismatch proficient SW480 cells but not the mismatch deficient DLD1 cells. The FGFR4-mediated survival effects found to be induced mainly through stabilizing RAD51-mediated homologous recombination pathway (HR). DLD1 cell cannot profit from this, as HR is mitigated by the loss of mismatch repair proteins. In addition, differences between the low FGFR4-expressing DLD1 and SW480 cells were observed, including regulation of anti-apoptotic proteins and cell cycle arrest phases. Specifically, the resistance of DLD1 to radiation was found to be mediated through upregulation of the anti-apoptotic protein, survivin, and not via RAD51 or any of the four FGF receptors. However showing no impact on the radiation-survival of DLD1 cells, the increased expression of FGFR4 significantly enhanced the proliferation, migration and invasion properties of these cells. In addition, forced expression of FGFR4-388Gly but not FGFR4-388Arg in DLD1 cells significantly enhanced tumor growth in SCID mouse model. Clinically, high expression of FGFR4 in biopsy specimens derived from neoadjuvant chemoradiation-treated rectal cancer patients was found to be significantly correlated with a poor response. In addition, the scoring intensity of FGFR4 shown to be significantly higher in partially and non-responsive patients as compared to the ones who completely responded to neoadjuvant chemoradiation. In tumor specimen obtained from non-responsive patients FGFR4 was co-expressed with RAD51. In conclusion, FGFR4 overexpression may predict neoadjuvant radiotherapy response, serving as a mean to select CRC patients who could potentially benefit from neoadjuvant radiotherapy.