Titelaufnahme

Titel
Molecular characterization of peritoneal tumor spread in ovarian cancer / submitted by Katharina Auer, MSc, MA
Weitere Titel
Molekulare Charakterisierung der peritonealen Tumorausbreitung im Ovarialkarzinom
Verfasser / VerfasserinAuer, Katharina
Begutachter / BegutachterinPils, Dietmar
ErschienenWien, 2016
Umfang148 Seiten
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Ovarialkarzinom / Tumorausbreitung / Peritoneum
Schlagwörter (EN)ovarian cancer / metastasis / peritoneal tumor spread
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7605 Persistent Identifier (URN)
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Molecular characterization of peritoneal tumor spread in ovarian cancer [9.92 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Das Ovarialkarzinom ist in entwickelten Ländern nach wie vor die gynäkologische Erkrankung mit der höchsten Todesrate. Trotz weitreichender Bemühungen in der Primärdiagnostik blieb die Mortalität in den letzten zehn Jahren nahezu unverändert. Neue Möglichkeiten in der molekularbiologischen und genetischen Analyse haben gezeigt, dass das epitheliale Ovarialkarzinom in verschiedene Untergruppen unterteilt werden kann, die nicht viel mehr gemein haben, als das Ovar als Ort des größten Tumorwachstums. Die Untergruppe des hochgradigen serös-papillären Karzinoms (HGSK) ist die häufigste und bösartigste dieser Tumorerkrankungen des Ovars. Obwohl jahrelang von einem direkten Ursprung im oder am Ovar ausgegangen wurde, mehren sich die Indizien für die Entstehung des Tumors im Epithelialgewebe des Eileiters. Dies hat zur Folge, dass nun auch primäre Peritonealkarzinome und Karzinome der Tube zu dieser Tumorentität gezählt und ähnlich therapiert werden. Die Grundlage für die vorliegende Arbeit war die Erkenntnis, dass sich HGSK anhand zweier offensichtlich unterschiedlicher Verbreitungsmuster der Tumorabsiedelungen in der Peritonealhöhle unterscheiden lässt, die wir aufgrund ihres Erscheinungsbilds als miliar und non-miliar bezeichneten: Charakteristisch für den miliaren Subtyp sind zahlreiche, nur hirsekorngroße Tumorabsiedlungen, die weitverbreitet über ein peritoneales Areal auftreten. Den non-miliaren Subtyp charakterisieren wenige, aber große, exophytisch in die Bauchhöhle hineinwachsende Tumoren. Wir konnten zeigen, dass sich diese beiden Arten der Tumorverbreitung nicht nur durch das Erscheinungsbild im Bauchraum unterscheiden lassen, sondern auch anhand molekularer Marker. Des Weiteren konnten wir im Vergleich ein besseres Überleben der Patientinnen des non-miliaren Subtyps zeigen. Außerdem wurden durchflusszytometrische Analysen, Immunfluoreszenzfärbungen und Transkriptomanalysen durchgeführt anhand derer gezeigt werden konnte, dass nicht nur mehr EpCAM+ Tumorzellen im Aszites des miliaren Subtyps vorhanden sind, sondern dass diese auch vergleichsweise mehr epitheliale Marker exprimieren. Daraus folgerten wir, dass im Aszites weniger Umwandlung der Tumorzellen vom epithelialen auf den mesenchymalen Status erfolgt. Zusätzlich zu den tumoreigenen Unterschieden wurde das Immunsystem in den beiden Subtypen des HGSK verglichen und zeigte Unterschiede in der Immunantwort auf das Tumorgeschehen. Es konnte gezeigt werden, dass sich die beiden Subtypen durch das vermehrte Vorkommen von Immunzellen im Aszites in non-miliar, aber erhöhten Werten des Entzündungsmarkers CRP im Aszites von miliar unterscheiden. Weitere Unterschiede, wie die vermehrte Häufigkeit von regulatorischen T-Zellen und einer vermehrten Expression des T-Zell-inhibierenden Zelloberflächenproteins PD-L1 von non-miliaren Tumoren, lassen auf eine erhöhte Immunogenität des non-miliaren Subtyps im Vergleich zum miliaren schließen. Das bessere Überleben von Patientinnen mit immuninfiltrierten Ovarialkarzinomen, wie im non-miliaren Subtyp beschrieben, wurde auch in der Literatur gezeigt. Eine Bestimmung des Subtyps bei der Primäroperation, oder schon davor, kann eine bessere Einschätzung des Tumorgeschehens sowie spezifischere Therapieempfehlungen im Rahmen der Immuntherapie ermöglichen. Inwiefern sich diese Unterscheidung in Subtypen allerdings auf die Therapie anwenden lässt, muss in nachfolgenden Studien erst noch untersucht werden.

Zusammenfassung (Englisch)

Ovarian cancer is the deadliest gynecological malignancy in developed countries. Despite efforts to find biomarkers for early diagnosis overall mortality did not change significantly during the last decade. As a result of advances in molecular and genetic analysis, different subtypes of ovarian cancer are now routinely distinguished having hardly more in common than the ovary as location of the greatest tumor mass. The subgroup of high grade serous ovarian cancer (HGSC) is the main subgroup of epithelial ovarian cancer and has the worst prognosis. Although the ovary was described as origin of HGSC, more and more evidence accumulates that indeed the epithelial cells at the fimbriated end of the fallopian tubes constitute the progenitor cells of HGSC. As a result, high grade serous ovarian, peritoneal, and fallopian tube cancers are considered collectively in terms of diagnosis and treatment.

The notion of two apparently different modes of tumor spread in the peritoneal cavity of HGSC patients constituted the basis for this thesis. According to the appearance of the tumor spread mode, we termed the two subtypes of HGSC miliary and non-miliary. The miliary subtype is characterized by numerous small, millet-like lesions, widespread all over the peritoneal wall. In contrast, the non-miliary subtype is characterized by few, but larger, more exophytically growing tumors. These two subtypes not only differ in their physical appearance but also have an impact on patients survival. Patients developing non-miliary peritoneal tumor spread have a better overall survival than patients exhibiting miliary spread. Flow cytometric and transcriptomic analyses, conducted during the course of this thesis, showed an increased expression of epithelial markers in the miliary subtype and thus a less pronounced epithelial to mesenchymal transition of tumor cells in the ascites. In addition to tumor associated factors, the tumor microenvironment, especially the immune system was characterized and compared between the two subtypes. In non-miliary, we found increased levels of leukocytes in ascites compared to miliary, whose ascites levels of the inflammatory marker CRP were increased. Further differences like the increased frequency of regulatory T-cells and the significantly upregulated expression of the T-cell inhibiting surface protein PD-L1 in non-miliary indicated an increased immunogenicity of non-miliary tumors compared to miliary. The better overall survival of patients with lymphocyte infiltrated tumors was also shown in literature. To define a HGSC subtype already during primary surgery may allow a better estimation of tumor progression and could specify therapy recommendations, e.g. in terms of immunotherapy. If and how this subclassification will aid in improving therapy and patients outcome remains to be elucidated.