Titelaufnahme

Titel
The role of iron in oxidative tissue injury in multiple sclerosis / Submitted by Simon Hametner
Verfasser / VerfasserinHametner, Simon
Begutachter / BegutachterinLassmann, Hans
Erschienen2014
UmfangIX, 96 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Multiple Sklerose / Pathologie / Eisen / Oxidativer Schaden / Magnetresonanztomographie
Schlagwörter (EN)Multiple sclerosis / pathology / iron / oxidative injury / magnetic resonance imaging
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5749 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
 Das Werk ist frei verfügbar
Dateien
The role of iron in oxidative tissue injury in multiple sclerosis [23.61 mb]
Links
Nachweis
Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Die Erkrankung multiple Sklerose (MS) betrifft das zentrale Nervensystem mit fokalen, entzündlich-entmarkenden Herden in weißer und grauer Hirnsubstanz sowie mit Neurodegeneration. Derzeit lässt sich schubförmige MS gut antientzündlich behandeln, nicht jedoch das progressive Stadium. Die für progressive MS typische kortikale Entmarkung korreliert mit allgemeiner und kognitiver Beeinträchtigung der Patienten und käme als Marker für klinische Studien an Patienten mit progressiver MS infrage, ist jedoch nur beschränkt mittels Magnetresonanztomographie (MRT) darstellbar. In letzter Zeit wenden sich Forscher wieder vermehrt der Rolle von Eisen in der MS zu, auch weil Eisen gut im MRT darstellbar ist. Im menschlichen Gehirn finden sich beachtliche Mengen an Eisen im Myelin, das gleichzeitig primäres Angriffsziel des Immunsystems bei MS ist. Durch seine Eigenschaft, Radikalproduktion zu katalysieren, ist Eisen jedoch potenziell toxisch.

Mehr und mehr wird oxidativer Schaden als Folge von Radikalen in MS-Läsionen für pathogenetisch bedeutsam erachtet. Phagozyten und mitochondrialer Schaden in den MS-Läsionen sind eine Quelle von Sauerstoffradikalen. Treffen diese auf von zerstörtem Myelin freigesetztes Eisen, könnte eine Amplifizierung der Radikalproduktion eintreten, die die therapeutisch nicht zugängliche Neurodegeneration in der MS zu erklären in der Lage wäre. In der vorliegenden Arbeit haben wir formalinfixiertes Hirngewebe von 33 MS-Patienten und 30 Kontrollen histopathologisch untersucht. Dazu wurden die Gewebe mithilfe der Diaminobenzidin-verstärkten Turnbullblaumethode zur Eisendarstellung sowie mittels Immunhistochemie zur Detektion von eisenrelevanten Proteinen und oxidierten Phospholipiden behandelt. In einer nachfolgenden Studie wurden 2 MS-Fälle post-mortem mit einer eisensensitiven 7-Tesla-MRT-Sequenz gescannt und für Eisen und Myelin gefärbt, um die MRT-Sensitivität für kortikale MS-Läsionen zu ermitteln.

Areale mit intaktem Myelin in den 33 MS-Fällen zeigten einen Eisenverlust im Vergleich zu Kontrollen. In frühen MS-Läsionen waren extrazelluläres Eisen und oxidierte Phospholipide in degenerierenden Axonen nachweisbar. Sowohl in der weißen Substanz als auch in der Hirnrinde zeigten inaktive Läsionen einen Eisenverlust. In den MRT-Bildern waren 46% der histologisch verifizierten kortikalen Läsionen darstellbar. Eisenverlust im intakten Myelin könnte der verstärkten Radikalbildung durch freigesetztes Eisen in MS-Läsionen entgegenwirken.

Eisenverlust in kortikalen Läsionen mag zwar zu einer erhöhten Sensitivität eisensensitiver MRT-Sequenzen beitragen, von einer vollständigen Darstellung kortikaler Entmarkung ist man aber weiterhin weit entfernt.

Zusammenfassung (Englisch)

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of the central nervous system, leading to formation of demyelinated plaques in white and grey matter as well as neurodegeneration. While anti-inflammatory therapies are beneficial in the relapsing-remitting stage of MS (RRMS), both primary and secondary progressive MS are poorly addressed. Cortical demyelination is typical for progressive MS. Its extent correlates with clinical and cognitive disability of patients and could be used as a marker in clinical studies on progressive MS. Still it is difficult to assess by magnetic resonance imaging (MRI) in-vivo.

Iron has recently gained renewed interest in MS research, since it is detectable by iron-sensitive MRI. In the human brain, considerable amounts of iron are stored within oligodendrocytes and myelin, the primary targets of demyelination. Iron is potentially detrimental due to its ability to catalyze reactive oxygen species (ROS). Accumulating evidence suggests a role of oxidative injury in MS driven by oxidative burst of lesional phagocytes and mitochondrial injury. Iron potentially amplifies ROS production in this pro-oxidative environment of MS lesions, which might evade anti-inflammatory treatments. We performed a pathological study on formalin-fixed human autopsy tissue, including 33 MS cases and 30 controls. Diaminobenzidine-enhanced Turnbull blue staining for iron detection and immunohistochemistry targeting iron-related proteins and oxidized phospholipids were applied. In another study, 2 formalin-fixed MS brains were subjected to post-mortem 7 Tesla iron-sensitive MRI. Iron and myelin stainings served for the sensitivity assessment of MRI for cortical MS lesion detection. We observed a global iron loss in the normal-appearing white matter of MS cases when compared to controls. In early MS lesions, extracellular iron deposits were detected alongside degenerating axons reactive for oxidized phospholipids. Inactive MS lesions in the white matter and in the cortex displayed iron loss. MRI prospectively detected 46% of histologically detected cortical lesions. Liberated iron from oligodendrocytes and myelin might constitute an amplification mechanism for neurodegeneration in the vicious circle of lesional ROS production.

Iron loss in myelinated white matter in MS might form a defensive mechanism against oxidative injury. Iron loss in cortical lesions putatively increases sensitivity of MRI, but still does not allow detection of a major portion of cortical MS lesions.