Titelaufnahme

Titel
Roles of Ras/Raf/MAPK and RhoA/ROCKII signaling pathways in normal endometrium and endometriosis / submitted by Ping Quan
VerfasserQuan, Ping
Begutachter / BegutachterinTschugguel, Walter ; Yotova, Iveta
Erschienen2014
Umfang120 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Endometriose / Humaner Endometriumszellen / Ras/Raf/MAPK Signalwege / RhoA/ROCKII Signalwege / Zellproliferation / Zellmigration / nicht-genomischen Östradiol Signalweg / Östrogenrezeptoren / G-Protein gekoppelten Östrogenrezeptor GPR30
Schlagwörter (EN)Endometriosis /Human endometrial stromal cells / Ras/Raf/MAPK pathway / RhoA/ROCKII pathway / Cell proliferation / Cell migration /Estrogen non-genomic signaling / Estrogen receptor / G-protein-coupled-estrogen-receptor GPR30
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5114 Persistent Identifier (URN)
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Roles of Ras/Raf/MAPK and RhoA/ROCKII signaling pathways in normal endometrium and endometriosis [7.48 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Hintergrund: Endometriose ist eine von Östrogene beeinflusste gynäkologische Erkrankung, die durch Auftreten der Endometriumszellen außerhalb des Uterus gekennzeichnet ist. Die molekularen Mechanismen der Entstehung und Progression der Endometriose sind noch weitgehend unklar.

Bekannt ist, dass das Wachstum von Endometriumszellen mit erhöhter Zellproliferation und -migration in Zusammenhang steht, wobei die abnormal aktivierten Raf/MAPK/ERK und RhoA/ROCKII Signalwege beteiligt sind. Diese Signalwege werden durch einen nicht-genomischen Östradiol (E2) - Signalweg aktiviert. E2 in Endometriumstumore wird über die membran-assoziierten Östrogenrezeptoren ER, oder den G-Protein gekoppelten Östrogenrezeptor GPR30 vermittelt.

Ziele: untersucht werden (I) die Rollen der Raf/MAPK/ERK und RhoA/ROCKII Signalwege bei Regulation der Proliferation und Migration humaner Endometriumszellen (hESC) von Patientinnen mit (Eu-hESC) und ohne (Co-hESC) Endometriose; und (II) die Effekte einer Kurzzeit-E2-Stimulation auf die Physiologie des normalen Endometriums.

Ergebnisse und Schlussfolgerungen: vom ersten Teil der Untersuchungen ist zu beweisen: (1) RhoA/ROCKII Signalweg erhält die intakte Zytoskelettstruktur, die für die Zuführung von Cyclin D1 benötigt wird.

(2) Raf-1 reguliert nicht die Zellproliferation, sondern die Zellmigration durch die Phosphorylierung von MYPT1 und die negative Regulierung der ROCKII-Aktivität. (3) B-Raf kontrolliert ERK-Aktivität und Zellproliferation in hESCs. Zusammenfassend ist die Proliferation der Co- und Eu-hESC die Folge des B-Raf/MEK/ERK Signalweges, allerdings wird die Zellmigration von der Wechselwirkung zwischen Raf-1 und ROCKII reguliert. Im zweiten Teil der Untersuchungen wird gezeigt, dass die Kurzzeit-Stimulation von E2 verursacht eine schnelle Aktivierung von ERK und ERM in Abhängigkeit von ER and GPR30, wobei G-Protein, c-Src-Kinase und EGFR benötigt werden.

Zusammenfassung (Englisch)

Background: Endometriosis is an estrogen (E2) -driven gynaecological disease characterized by the appearance of endometrial cells outside of the uterus. The growth of endometriotic cells is related to hyperactive Raf/MAPK/ERK and RhoA/ROCKII pathways. However, their molecular mechanisms in endometriosis are still unclear. E2 activates the above two pathways through its extra-nuclear signaling, mediated via membrane associated estrogen receptor (ER)or G-protein-coupled-estrogen-receptor GPR30 in endometrial cancers.

Nevertheless, the roles of ERs in E2 extra-nuclear signaling in the normal human endometrium have not been defined yet.

Aims: to investigate (I) the roles of the Raf/MAPK/ERK and RhoA/ROCKII pathways in regulation of cell proliferation and migration of the human endometrial stromal cells (hESCs) obtained from the patients with (Eu-hESC) and without (Co-hESC) endometriosis; (II) the effects of the short-term E2 stimulation on activation of ERK and ERM in Co-hESC. Results and conclusions: the first part of the study shows: (1) The RhoA/ROCKII pathway maintains an intact cytoskeleton structure needed for cyclin D1 induction. (2) Raf-1 does not regulate cell proliferation, but controls cell migration by as a negative regulator of ROCKII activity. (3) B-Raf controls ERK activity and cell proliferation in hESCs. Taken together, both Co- and Eu-hESC proliferation is regulated B-Raf/MEK/ERK pathway, while cell migration is controled by the interaction between Raf-1 and ROCKII.

The second part of the investigation shows that E2-induced ERK and ERM activation is mediated via both ER and GPR30, where G protein, c-Src kinase and EGFR are required.