Titelaufnahme

Titel
A new mouse model for the preclinical immunogenicity assessment of factor VIIa product candidates / submitted by Christine Lenk
Verfasser / VerfasserinLenk, Christine
Begutachter / BegutachterinReipert, Birgit
Erschienen2012
Umfang106 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2012
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Faktor VII / transgene Maus / Immunologie / Antikörper / T Zell Analytik
Schlagwörter (EN)factor VII / transgenic mouse / immunology / antibodies / T cell analysis
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-385 Persistent Identifier (URN)
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A new mouse model for the preclinical immunogenicity assessment of factor VIIa product candidates [3.08 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Hämophilie A und B Patienten, welche inhibierende Antikörper gegen die verabreichte Ersatztherapie entwickelt haben, können mit rekombinantem Faktor VIIa (rFVIIa) behandelt werden. Wir haben uns zum Ziel gesetzt, ein Mausmodell zu entwickeln, mit dem man die Immunogenität von neuen rFVIIa-Produktkandidaten schon in der Präklinik besser einschätzen kann.

Der erste Abschnitt der vorliegenden Arbeit beschreibt die Generierung sowie die genetische und immunologische Charakterisierung eines solchen Modells - die human FVII-transgene Maus. Dieser Mausstamm trägt ein funktionelles FVII-Transgen und exprimiert niedrige Levels an humanem FVII Protein. Wir zeigen die spezifische Immuntoleranz gegen humanen rFVIIa. Diese Toleranz kann durch eine gleichzeitige Stimulation des angeborenen Immunsystems gezielt durchbrochen werden. Dies geht mit einer Induktion von rFVIIa-spezifischen CD4+ T-Zellen einher.

Der zweite Teil der Arbeit behandelt den Einsatz der human FVII-transgenen Maus in einer präklinischen Immunogenitätsstudie für einen neu entwickelnten rFVIIa-Produktkandidaten (Bax817). Neben der human FVII-transgenen Maus wurden ein human HLA-DRB1*1501-transgener Mausstamm, sowie C57BL/6-Mäuse verwendet. In allen drei Modellen zeigt Bax817 ein ähnliches Immunogenitätsprofil wie das schon am Markt befindliche NovoSeven® (Novo Nordisk, Inc.).

Zusammenfassend setzt die human FVII-transgene Maus einen neuen Standard in der präklinischen Immunogenitätstestung. Im Weiteren können Studien in diesem Mausmodell wertvolle Antworten im Bezug auf immunregulatorische Mechanismen geben. Die gewonnen Erkenntnisse können dazu genutzt werden neue Ansätze zu entwickeln, um die Antikörperbildung gegen therapeutische Proteine im Patienten zu minimieren.

Zusammenfassung (Englisch)

Patients with hemophilia A and B who develop inhibitory antibodies following replacement therapy can be treated with recombinant factor VIIa (rFVIIa). We aimed to develop a novel mouse model that would be suitable for preclinical immunogenicity assessment of new rFVIIa product candidates. The first part of the present thesis describes the generation as well as the genetic and immunological characterization such a mouse model - the human FVII-transgenic mouse. This mouse line carries a functional FVII-transgene and expresses low levels of human FVII protein. We show that the mice are specifically immune tolerant to human rFVIIa. This tolerance can be overcome by a concomitant stimulus of the innate immune system. In this situation, tolerance breaks and mice develop specific antibodies to native rFVIIa. This break of tolerance is associated with the induction of increased numbers of rFVIIa-specific CD4+ T cells.

The second part of the thesis portrays the utilization of the human FVII-transgenic mouse in a pre-clinical immunogenicity study for a newly developed rFVIIa product candidate (Bax817). Besides the human FVII-transgenic mouse, the immunogenicity of Bax817 was studied in C57BL/6 mice and in a mouse line that is transgenic for the human HLA-haplotype DRB1*1501. In all three models it was shown that Bax817 has a similar immunogenicity profile than a marketed rFVIIa (NovoSeven®, Novo Nordisk Inc.). In conclusion, the human FVII-transgenic mouse line is setting a standard for effective pre-clinical immunogenicity testing. Moreover, this model is a valuable tool for studying immune regulatory mechanisms and will help us to develop new therapeutic strategies to prevent conditions that lead to the induction of antibodies against drug products in patients.