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Bibliographic Metadata

Title
Mouse models to study second Hits in Tel/Aml1+ B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / submitted by Hans-Peter Kantner
Additional Titles
Mouse Models to Study Second Hits in Tel/Aml1+ B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia
AuthorKantner, Hans-Peter
CensorStoiber-Sakaguchi, Dagmar
Published2010
Description123 S. : Ill., graph. Darst.
Institutional NoteWien, Med. Univ., Diss., 2010
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Zsfassung in dt. Sprache
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Tel/Aml1 / B-Zellen / Leukämie / Kinder
Keywords (EN)Tel/Aml1 / B-cells / leukemia / children
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-3983 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Mouse models to study second Hits in Tel/Aml1+ B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia [56.13 mb]
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Classification
Abstract (German)

Die (12;21)(p13;q22) Tel/Aml1 (Etv6/Runx1) chromosomale Translokation ist die häufigste Translokation (25%) in akuter lymphoblastischer B-Zell Leukämie (BCPALL) im Kindesalter. Tel/Aml1 positive Leukämie ist durch genetische Veränderungen gekennzeichnet, was z.B. durch die Deletion des nicht fusionierten Tel Allels gekennzeichnet ist. Die Expression des Tel/Aml1 Fusionsprotein führt zu einem Differenzierungsstopp der B-Zell Entwicklung auf der Stufe der pro B-Zelle und zur Expansion derselben. Tel/Aml1 konnte bis jetzt in CD19+ B-Zellen jedoch nicht in den undifferenzierteren CD34+CD19- Zellen nachgewiesen werden. Interessanterweise tritt die Chromosomentranslokation weit häufiger auf als die eigentliche Tel/Aml1+ Leukämie. Diese Beobachtung führte zu der Hypothese, dass neben dem Auftreten von Tel/Aml1 noch weitere zusätzliche Mutationen vorhanden sein müssen. Bislang konnte noch kein Mausmodell für Tel/Aml1+ BCP-ALL etabliert werden, mit dem man auch molekulare Mechanismen dieser Krankheit erforschen könnte. Aus diesem Grund generierten wir eine transgene Maus, die das Fusionsprotein in CD19+ B-Zellen exprimiert. Wir konnten mit unseren Forschungsergebnissen zeigen, dass Tel/Aml1 keinen Einfluss auf die Hämatopoiese hatte und auch nicht, wie erwartet, in Leukämie mündete. Wir konnten jedoch nachweisen, dass Gene, die für die B-Zell Entwicklung wichtig sind, in Tel/Aml1 transgenen Mäusen dereguliert waren. Heterozygote Deletion der Tumor Suppressoren Ink4a/Arf in Tel/Aml1 transgenen Mäusen führte nicht zur Entstehung von Leukämie. Wir konnten jedoch zeigen, dass in diesen Mäusen die B-Zell Entwicklung gestört ist, was zu weniger pre B-Zellen und unreifen B-Zellen aber zu einer Erhöhung der reifen B-Zellen führte. Zusätzlich haben wir ein System etabliert in dem wt und Ink4a/Arf-/- Stammzellen mit einem Tel/Aml1 exprimierenden Retrovirus transduziert wurden. In Mäusen führte die Transplantation dieser Zellen zu einer Vielzahl von Krankheiten. Nur in zwei Fällen konnte eine B-Zell Leukämie detektiert werden, die jedoch nicht auf die Expression von Tel/Aml1 zurückgeführt werden konnten. In meiner Arbeit konnte ich weiters zeigen, dass Fli1 und Verlust von Ink4a/Arf keine kooperierenden Mutationen sind, die mit Tel/Aml1 zur Entstehung von Tel/Aml1+ BCP-ALL führen.

Abstract (English)

The (12;21)(p13;q22) Tel/Aml1 (Etv6/Runx1) chromosomal translocation is the most frequent translocation in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL) with about 25% of children suffering from BCP-ALL harboring this translocation. BCP-ALL is a heterogenous disease with a variety of genetic abnormalities e.g. the deletion of the still functional Tel allele. The Tel-Aml1 translocation results in an arrest of differentiation at the level of pro B-cells and the proliferation of this cell type. It was shown in humans that Tel/Aml1 is detectable as early as in CD19+ but not in the more immature CD34+CD19- cells. Interestingly, the incidence for the Tel/Aml1 translocation is far higher than the actual incidence of actual disease development leading to the hypothesis that additional hits must occur for BCP-ALL to develop. So far, no suitable mouse model exists to investigate the role of Tel/Aml1 and additional hits in the context of BCP-ALL. We therefore developed a mouse model where Tel/Aml1 is expressed specifically in CD19+ B-cells. In this study we could demonstrate that expression of Tel/Aml1 has no influence on hematopoiesis and does not result in leukemia. However, expression of genes relevant for B-cell development were shown to be altered in Tel/Aml1 tg mice, suggesting a crucial role for Tel/Aml1 in B-cells.

Heterozygous deletion of the tumor suppressor Ink4a/Arf in Tel/Aml1 tg mice did not lead to leukemia, however, resulted in reduced numbers of pre and immature B-cells and elevated numbers in mature B-cells.

Transduction of Ink4/Arf-/- cells with Tel/Aml1 resulted in various diseases in recipient mice but not in Tel/Aml1+ B-cell leukemia.

Expression of a second hit (Fli1) did not result in B-cell leukemia but due to the strong oncogenic effect of Fli1 mostly in erythroleukemia.

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