Titelaufnahme

Titel
Die Rollen des Interleukin-6-174G/C Promotor-Polymorphismus und des Peroxisome Proliferator-activated Rezeptor gamma (C161T) Polymorphismus als mögliche Prognosemarker beim Colorectalen Karzinom / eingereicht von Ernst Köppl
Verfasser / VerfasserinKöppl, Ernst
Begutachter / BegutachterinGeorg Endler
Erschienen2010
Umfangca. 110 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2010
Anmerkung
Zsfassung in engl. Sprache
SpracheDeutsch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Genpolymorphismen / IL-6-174G/C / PPARG(C161T) / Prognosemarker / Colorectales Karzinom
Schlagwörter (EN)genpolymorphism / IL-6-174G/C / PPARG(C161T) / prognostic marker / colorectal carcinome
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-1591 Persistent Identifier (URN)
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Die Rollen des Interleukin-6-174G/C Promotor-Polymorphismus und des Peroxisome Proliferator-activated Rezeptor gamma (C161T) Polymorphismus als mögliche Prognosemarker beim Colorectalen Karzinom [7.67 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Das colorectale Karzinom ist die zweithäufigste krebsbezogene Todesursache in der westlichen Welt und die dritthäufigste in den Vereinigten Staaten von Amerika. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung weisen ca. 35% der Patienten metastasebedingte Symptome und weitere 25% nach Resektion im Stadium II/III eine erneute Metastasenbildung (Rezidiv) auf. Daher ist das Verständnis über die Pathomechanismen der Erkrankung und die Identifikation von Früherkennungsmarkern von großer medizinischer Bedeutung. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen der Erkrankung könnte darüber hinaus zu wichtigen Erkenntnissen für die Entwicklung von gezielten und daher wirkungsvolleren Therapieregimen führen. Präklinische Tests und Assoziationsstudien belegen, dass sowohl genetische Veränderungen der Tumorzellen (Mutationen) als auch Variationen (Polymorphismen) der Träger die Tumorbiologie und somit die Entstehung und Entwicklung der Krankheit beeinflussen. Ziel dieser Studie ist die Untersuchung genetischer Modifikationen im Tumor, welche zur Metastasierung und somit zum Fortschreiten der Erkrankung beitragen.

Der G/C Polymorphismus an Position 174 des IL-6-Genpromoters wurde als Prognosemarker ausgewählt. Da Interleukin-6 als ein wichtiger Entzündungsmediator in zahlreiche inflammatorisch bedingte Krankheitsbilder, z.B. auch M. Crohn und Colitis ulcerosa, involviert ist, prüften wir, ob eine Mehrheit von Patienten mit Coloncarcinom diesen Polymorphismus aufweist. Die Odds ratio für die Entwicklung von Metastasen (Stadium II zu III) wird nach dem klassischen Modell einer Fall-Kontroll Studie berechnet.

Ausgehend von einem um etwa das Doppelte erhöhten Metastasierungsrisiko errechnet sich eine Fallzahl von je etwa 150 Patienten mit und ohne Tumorrezidiv (geforderte statistische Power von 80%, [alpha]<0,05). Bei der geplanten genetischen Analyse von insgesamt ca. 500 Patienten erscheint die geforderte Fallzahl auch unter Berücksichtigung von etwaigen Ausfällen und nach Stratifizierung in Subgruppen als leicht erreichbar. Zur Untersuchung der Auswirkung auf die Überlebensrate nach der Erstdiagnose des Tumors werden die Daten in Form einer Kaplan-Meier Kurve dargestellt. In einem zweiten Schritt wird in einer multivariaten Cox Regression für bekannte Risikofaktoren (v.a. Anamnese, TNM Stadium, Lebensalter etc.) adjustiert, um die Bedeutung der Ergebnisse als unabhängigen Prognosemarker für das colorectale Karzinom zu analysieren.

Wir untersuchten anhand statistischer Erhebungen auf molekularbiologischer Basis an einem Patientenkollektiv von 405 Personen den -174 G/C-Polymorphismus im IL-6-Promoter im Zusammenhang mit dem Krankheitsbild des colorectalen Karzinoms. Ausgewertet wurden Metastasierung und Mortalität unter prognostischen Aspekten, wobei Signifikanz bezüglich Fernmetastasen und Gesamtüberlebensrate festgestellt wurde. Bei Betrachtung aller Risikofaktoren in einem Modell bis auf die Größe des Tumors, der Lokalität sowie der Allele-Ausprägungen, bleibt lediglich der Risikofaktor des Auftretens von Fernmetastasen übrig, der einen mit der Hazard Ratio von 1,856 signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben hat (95% Konfidenzintervall: 1,882-21,738; p-Wert:

0,003). Das Konfidenzintervall ist auch hier breit angelegt. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse aus der Regressionsanalyse, bei denen sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen den Patienten mit der Allele-Ausprägungen 1 und beiden Allele-Ausprägungen zu der Variable "Metastasen in entfernten Organen" zeigte, so besitzen die Allele-Ausprägungen einen indirekten Einfluss auf das Gesamtüberleben.

Ziel der Zweitstudie am gleichen Patientenkollektiv war neben der Erfassung der Allelausprägung CC, CT und der beidigen Ausprägung des PPAR-gamma-Targetpolymorphismus der Nachweis eines möglichen Zusammenhangs mit der genetischen Disposition für das Auftreten des Colorectalen Karzinoms. Des Weiteren sollte geprüft werden, ob es Zusammenhänge zwischen dem IL-6- und PPAR-gamma-Targetpolymorphismus gibt.

Dabei ergab sich keine Korrelation der Allel-Ausprägungen zwischen IL-6- und PPAR-gamma-Targetpolymorphismus. Während im Falle des IL-6-GC-Polymorphismus die Ausprägung beider Allele gemeinsam mit 46,9 % überwiegt, gefolgt von IL-6-GC-1 (32,8 %) und IL-6-GC-2 (18,0 %), dominiert beim PPAR-gamma-Targetpolymorphismus deutlich die CT-Allel-Ausprägung mit 71,6 % gegenüber der heterozygoten Allel-Ausprägung CT/CC mit 24,2 %. Nur 8 Patienten (2,0 %) wiesen den CC-Polymorphismus auf. Es konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem PPAR-gamma-Targetpolymorphismus und dem Krankheitsbild des Colorectalen Karzinoms nachgewiesen werden.

Zusammenfassung (Englisch)

The colorectal carcinoma indicates the secondary most common cancer-related mortality rate in industrialized countries and the third most common in the United States of America. At initial time of diagnosis approximately 35% of patients show symptoms caused by metastasis. Further, in 25% in patients with stage II-III disease after resection of metastases tumor recurrence occured. Therefore, the understanding of the molecular mechanisms of disease and the identification of early tumor markers is considered to be of great medical importance. The results could also lead to the development of targeted and therefore more effective therapy concepts. Pre-clinical tests and association studies support both genetic changes within the tumor (mutations) and genomic variations (polymorphisms). The aim of this study is the investigation of genetic modifications supporting metastasis and progression of disease.

Experimental data suggest that interleukin 6 (IL-6) plays an important role in the development and progression of metastasis from colorectal cancer. -174 G/C polymorphism has been identified recently in the IL-6 gene promoter.

Therefore, we chose G/C polymorphism in position -174 in the IL-6 gene promoter as potential prognostic marker. Since IL-6 is an important inflammatory mediator known (e.g. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) we verified whether a majority of patients with colon carcinoma show this polymorphism.

The odds ratio for the development of metastases (stage II-III) is calculated according to the classical model of a case-control study.

Assuming an increased risk of metastasis, as has been postulated from approximately double that calculated a number of cases per 150 patients with and without tumor recurrence (required statistical power of 80%, [alpha] <0.05). In total, we plan to genetically analyze approximately 500 patients who appear the required number of cases taking into account also of possible failures and to stratification in subgroups as accessible easily. To study the effect on the survival rate after the initial diagnosis of tumor, we are representing the data in form of a Kaplan-Meier curve. In a second step, a multivariate Cox regression for known risk factors (vA history, TNM stage, age, etc.) adjusted for the importance of our results as an independent prognostic marker for colorectal cancer, is analyzed.

In result, our studies suggest with consideration of the results from the regression analysis a significant correlation between patients with allele 1 and both allele occurance to the variable "distant metastases", then allele developments possess an indirect influence on the total surviving.

The aim of the secondary study at the same patient collective was in addition to the coverage of allele development CC, CT and both of the PPAR-gamma target polymorphism the proof of a possible correlation between the genetic disposition for the occurrence of the colorectal carcinoma. The moreover one it should be examined whether there are connections between the IL-6 and PPAR-gamma target polymorphism. No correlation of allele developments between IL-6 and PPAR-gamma target polymorphism was found. While in case of the IL-6-GC polymorphism the development of both alleles dominates with 46,9%, followed of IL-6-GC-1 (32.8%) and IL-6-GC-2 (18.0%), CT-allele-development with 71,6% in relation to both allele development CT/CC with 24,2% dominates clearly with the PPAR gamma target polymorphism. Only 8 patients (2.0%) exhibited the CC-polymorphism. No significant correlation between the PPAR-gamma target polymorphism and the disease pattern of the colorectal carcinoma could be proven.