Bibliographic Metadata

Title
Characterisation of the CNS milieu and of the microglia cells in the myelin degenerative CNS / Author Milena Adzemovic
AuthorAdzemovic, Milena
CensorBradl, Monika
Published2009
Description124 Bl. : Ill., graph. Darst.
Institutional NoteWien, Med. Univ., Diss., 2009
Annotation
Zsfassung in dt. Sprache
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Mikroglia Zellen Aktivierung / Myelindegeneration / ZNS Entzündung
Keywords (EN)Microglia cell activation / myelin degeneration / CNS inflammation
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-880 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
Characterisation of the CNS milieu and of the microglia cells in the myelin degenerative CNS [1.99 mb]
Links
Reference
Classification
Abstract (German)

Prozesse, die während der Entwicklung und im Verlauf degenerativer Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) ablaufen, können die Immunantwort in Gehirn und im Rückenmark beeinflussen. Die dafür verantwortlichen Mechanismen sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Dies kann man durch zwei Beispiele verdeutlichen:

1) In den ersten Wochen nach der Geburt ist die Anfälligkeit des ZNS für Entzündungsreaktionen erhöht. Kann dies durch Unterschiede im Chemokinexpressionsprofil bzw. durch unterschiedliche Eigenschaften der Blut-Hirn-Schranke im reifen bzw. unreifen ZNS hervorgerufen werden? 2) Im reifen ZNS sind degenerative Prozesse mit Mikroglia-Zellaktivierung und erhöhter T Zell Infiltration ins Parenchym assoziiert, gehen jedoch nur sehr selten mit der Bildung großer zusammenhängender Entzündungsherde einher. Welche Rolle spielen Mikroglia Zellen in diesen Prozessen? Um diese Fragen zu beantworten, haben wir sowohl das gesamte Rückenmarksgewebe als auch isolierte Mikroglia Zellen aus wildtypischen und Proteolipidprotein (PLP)-überexprimierenden transgenen Lewis Ratten charakterisiert. Die PLP transgenen Ratten wiesen pathologische Veränderungen auf, die durch Stress/Tod von Oligodendrozyten und durch Versuche, Myelin zu reparieren, gekennzeichnet sind. Wir konnten folgende Beobachtungen machen:

1) Das "Fenster der Anfälligkeit" für eine Entzündung im unreifen ZNS wird durch die Anwesenheit von durchlässigen Blutgefäßen, und durch ein Chemokinprofil charakterisiert, das sich klar von dem des reifen ZNS unterscheidet. Im Gegensatz zum adulten werden im unreifen ZNS Chemokine, die wichtige Rollen in der Differenzierung und Reifung von Glia- und Nervenzellen und in der Rekrutierung von Monozyten und T Zellen spielen, exprimiert. Dieses Chemokinprofil kann auch durch pathologische Veränderungen wie Oligodendrozytenstress und Versuche, das Myelin zu reparieren, geformt werden. Veränderungen im Chemokinexpressionsprofil und die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke könne die Basis für eine beschleunigte Entstehung einer Entzündungsreaktion im ZNS bilden. 2) Unsere Studien über Mikroglia im reifen ZNS PLP-transgener Ratten enthüllten, dass Mikroglia Zellen, welche durch Myelindegeneration aktiviert wurden, einen anti-inflammatorischen Phänotyp entwickeln.

Dieser Phänotyp ist durch erhöhte Expression der TAM Rezeptor Proteinkinase Axl, einem Regulator der angeborenen Immunantwort, durch erhöhte bzw. erniedrigte Expression von anti- bzw. pro-inflammatorischen Zytokinen, durch die Expression von MHC Genprodukten in der Abwesenheit von Kostimulationsmolekülen und durch die erhöhte Expression von SPP1/Osteopontin, einem möglicherweise neuroprotektiven Molekül, gekennzeichnet. Diese Studie konnte somit wichtige Mechanismen identifizieren, die die Immunantwort im ZNS während der Entwicklung und im Verlauf degenerativer Prozesse formen.

Abstract (English)

It is well established that developmental and degenerative processes in the central nervous system (CNS) shape immune responses within the brain and the spinal cord, but the underlaying mechanisms remain essentially unclear. This can be demonstrated in two examples.

(1) During postnatal development, the susceptibility towards CNS inflammation is enhanced. Could this be caused by differences in the chemokine expression profile and blood-brain barrier properties between the young and adult organism? (2) In the adult mature CNS, degenerative processes are associated with microglia cell activation and enhanced T cell infiltration into the CNS parenchyma, but only very rarely with the formation of large inflammatory lesions. What is the role of microglia cells in these processes? To answer these questions, we characterized complete spinal cords and isolated microglia cells of wild type Lewis rats, and of proteolipid protein-overexpressing, transgenic Lewis rats with pathological changes characterized by oligodendrocyte stress/death and attempts of myelin repair. We made the following observations:

(1) Our studies focussing on postnatal development revealed that the "window of susceptibility" for inflammation in the immature CNS is characterized by the presence of leaky vessels, and by a global chemokine expression profile which is clearly distinct from the one observed in the adult CNS in that it contains chemokines with known roles in the differentiation and maturation of glia and neurons, and with clear functions in the recruitment of monocytes and T cells.

Moreover, it can also be shaped by pathological changes like oligodendrocyte stress and attempts of myelin repair. Changes in the chemokine expression profile along with a leaky blood brain barrier pave the ground for an accelerated development of CNS inflammation. (2) Our studies focusing on microglia cells in the CNS of adult PLP transgenic rats revealed that microglia cells activated in response to myelin degeneration display an anti-inflammatory phenotype characterized by the upregulation of the TAM receptor protein kinases Axl, a regulator of innate immune responses, by the upregulation of anti-, and the downregulation of pro-inflammatory cytokines, by the expression of MHC gene products in the absence of co-stimulatory molecules, and by the profound upregulation of SPP1/osteopontin with possibly neuroprotective functions. Hence, this study clearly identified the mechanisms shaping immune responses in the CNS during development and degeneration.