Titelaufnahme

Titel
Lack of Adrenoleukodystrophy protein enhances oligodendrocyte disturbance and microglia activation in mice with combined Abcd1/Mag deficiency / Martina Dumser
VerfasserDumser, Martina
Begutachter / BegutachterinBerger, Johannes
Erschienen2007
Umfang140 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2007
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Adrenoleukodystrophie / Adrenomyeloneuropathie / Axonopathie / Microglia / Myelin / X-ALD / Myelin-assoziiertes Glycoprotein / MAG / Mausmodel
Schlagwörter (EN)Adrenoleukodystrophy / Adrenomyeloneuropathy / Axonopathy / Microglia / Myelin / X-ALD / Myelin-associated glycoprotein / MAG / mouse model
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-3623 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
 Das Werk ist frei verfügbar
Dateien
Lack of Adrenoleukodystrophy protein enhances oligodendrocyte disturbance and microglia activation in mice with combined Abcd1/Mag deficiency [3.54 mb]
Links
Nachweis
Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) ist eine erbliche, progressive, peroxisomale Störung, die sich vornehmlich im Nervensystem und der Nebennierenrinde manifestiert. Die Erkrankung wird durch Mutationen im so genannten ABCD1-Gen ausgelöst, welches für den peroxisomalen ATP-binding-cassette (ABC) Transporter, Adrenoleukodystrophie Protein (ALDP), kodiert. Der funktionelle Verlust von ALDP führt zu einer charakteristischen Akkumulation von gesättigten, überlangkettigen Fettsäuren (VLCFA) in Geweben und zu einer Reihe verschiedener klinischer Phenotypen, die von Nebennierenrindeninsuffizienz, über langsam voranschreitende neurodegenerative Symptome, bis hin zu schwerer zerebraler Entzündung und Demyelinisierung reichen. Die Pathogenese der Erkrankung ist unklar und molekulare Mechanismen, die den Krankheitsverlauf bestimmen, gilt es noch zu identifizieren. Aldp-defiziente Mäuse, generiert als Modell für X-ALD zeigen, verglichen mit der humanen Erkrankung, ähnliche metabolische Veränderungen und entwickeln im späten Erwachsenenalter eine Axonopathie ohne Entzündung oder Demyelinisierung. Um die Hypothese zu testen, dass eine subtile Destabilisierung von Myelin zur entzündlichen Demyelinisierung in Abcd1-defizienten Mäusen führen könnte, haben wir Mäuse gezüchtet, die den metabolischen Defekt von X-ALD und milde Myelinschäden, die bei Verlust von Myelin-assoziiertem Glykoprotein (MAG) auftreten, in sich vereinen. In dieser Studie werden Ergebnisse von Verhaltens- und histopathologischen Untersuchungen präsentiert, die an mutanten Mäusen verschiedener Geschlechts- und Altersgruppen durchgeführt wurden. Motorische Beeinträchtigung und Tremor traten in Mag null Mäusen mittleren Alters auf unabhängig vom Abcd1-Genotyp. Die Routine Histologie zeigte keine Entzündungs- oder Demyelinisierungszeichen im ZNS, wohl aber Mikrogliaaktivierung und Axondegeneration im Rückenmark von Mag, Abcd1/Mag doppel-knockout und milder sowie später auch in Abcd1 knockout Mäusen. Während die kombinierte Abcd1/Mag Defizienz offenbar einen additiven Effekt auf die Mikrogliaaktivierung hatte, zeigte sich keine Erhöhung der Axondegeneration, gemessen an der Akkumulation von amyloid precursor protein (APP) in Axon-Spheroiden. Im Kleinhirn beschränkte sich die Axon-Schädigung auf Mag und Doppel-knockout Mäuse. Interessanterweise fand sich eine abnormal erhöhte APP Reaktivität auch in kompaktem Myelin von Abcd1/Mag Doppel-knockout Mäusen ab einem Alter von 13 Monaten.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ALDP Verlust zu einem erhöhten metabolischen Stress in Myelin-vorgeschädigten Oligodendrozyten führt, der wesentlich früher in Erscheinung tritt als die Axondegeneration, was impliziert, dass in X-ALD tatsächlich Oligodendrozyten/Myelin Veränderungen der Axonopathie vorausgehen.

Zusammenfassung (Englisch)

X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is an inherited, progressive, peroxisomal disorder, which primarily affects the nervous system as well as the adrenal cortex. The disease is caused by mutations in the ABCD1 gene, which encodes the peroxisomal ATP-binding cassette (ABC) transporter adrenoleukodystrophy protein (ALDP). ALDP deficiency leads to a characteristic accumulation of saturated very long-chain fatty acids (VLCFA) in tissues and causes various clinical phenotypes, ranging from adrenocortical insufficiency and neurodegeneration to severe cerebral inflammation and demyelination. The pathogenesis of the disease is unclear und underlying molecular mechanisms targeting the disease course have yet to be identified. Aldp-deficient mice, generated as a model for X-ALD, replicate metabolic dysfunctions of the human disease and develop late-onset axonopathy but lack histological signs of inflammation and demyelination. To test the hypothesis that subtle destabilization of myelin may initiate inflammatory demyelination in Abcd1 deficiency, we generated mice with a combined metabolic defect of X-ALD and the mild myelin abnormalities of myelin-associated glycoprotein (MAG) deficiency. Here we present behavioural and histopathological findings from different sex- and age-matched groups of mutant mice. A behavioural phenotype, impaired motor performance and tremor, developed in middle-aged Mag null mice independent of Abcd1 genotype. Routine histology revealed no signs of inflammation or demyelination in the CNS, but immunohistochemical analyses of spinal cord neuropathology revealed microglia activation and axonal degeneration in spinal cord of Mag and Abcd1/Mag double-knockout and, less severe and of later onset, in Abcd1 mutants. While combined Abcd1/Mag deficiency showed an additive effect on microglia activation, axonal degeneration, quantified by accumulation of amyloid precursor protein (APP) in axonal spheroids, was not accelerated. In cerebellar sections axonal injury was exclusively seen in Mag and double-knockout animals. Interestingly, abnormal APP reactivity was enhanced within compact myelin of Abcd1/Mag double-knockout mice compared with single mutants already at 13 months. These results suggest that ALDP deficiency enhances metabolic distress in oligodendrocytes that are compromised a priori by destabilized myelin. Furthermore, the age at which this occurs precedes by far the onset of axonal degeneration in Abcd1 deficient mice, implying that indeed oligodendrocyte/myelin disturbances precede axonopathy in X-ALD.