Titelaufnahme

Titel
Osteopontin in obesity-associated adipose tissue inflammation and insulin resistance and its interference with monocyte chemoattractant protein-1 / eingereicht von Florian Kiefer
Verfasser / VerfasserinKiefer, Florian
Begutachter / BegutachterinStulnig, Thomas
Erschienen2010
Umfang73 Bl. : graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2010
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Adipositas / Insulinresistenz / Fettgewebsentzündung / Makrophagen
Schlagwörter (EN)obesity / insulin resistance / adipose tissue inflammation / macrophages
Schlagwörter (GND)Fettsucht / Insulinresistenz / Fettgewebe / Entzündung / Makrophage / Online-Publikation
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-4298 Persistent Identifier (URN)
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Osteopontin in obesity-associated adipose tissue inflammation and insulin resistance and its interference with monocyte chemoattractant protein-1 [1.54 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Adipositas geht mit einer chronischen subklinischen Entzündung einher, die ihren Ursprung im Fettgewebe nimmt. Diese chronisch entzündlichen Prozesse scheinen die Grundlage für Adipositas-assoziierte metabolische Veränderungen wie Insulinresistenz und somit auch für Diabetes mellitus Typ 2 zu sein. Osteopontin (OPN) und Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1) sind inflammatorische Zytokine, deren Expression im Fettgewebe durch Adipositas deutlich hochreguliert wird. In dieser Studie untersuchten wir Effekte von OPN auf die Adipositas-assoziierte Fettgewebsentzündung und Insulinresistenz bei genetischer OPN Defizienz und anhand von Antikörper-mediierter OPN Neutralisation. Weiteres generierten wir OPN und MCP-1 Doppel Knockout (DoKo) Mäuse, um mögliche Interferenzen zwischen den beiden Entzündungsmediatoren hinsichtlich Adipositas-induzierter metabolischer und inflammatorischer Veränderungen zu studieren.

OPN Knockout Mäuse, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, zeigten gegenüber den Wildtyp Kontrollmäusen eine deutlich verbesserte Insulinsensitivität, wobei die Fettgewebsentzündung nur moderat und die Makrophagenanzahl im Fettgewebe nicht vermindert waren. Die Neutralisation der OPN Aktivität mittels eines Antikörpers verbesserte innerhalb von fünf Tagen signifikant die Insulinsensitivität in dicken Mäusen. Die Anti-OPN Behandlung verringerte die Makrophageninfiltration sowie die inflammatorische Genexpression und Signaltransduktion im Fettgewebe. Bemerkenswerterweise führte die kombinierte Defizienz von OPN und MCP-1 in den DoKo Mäusen zu einer Verstärkung der Diät-induzierten Adipositas und Insulinresistenz im Vergleich zu Kontrollmäusen.

Diese Daten zeigen, dass OPN ein kritischer Mediator der Adipositas-assoziierten Fettgewebsentzündung und Insulinresistenz ist.

Wider Erwarten verbessert das gemeinsame Fehlen von OPN und MCP-1 die Stoffwechsellage bei Adipositas nicht, sondern führt sogar zu einer Aggravierung der Adipositas-induzierten metabolischen Veränderungen.

Zusammenfassend könnte die Blockade von OPN Effekten eine neue therapeutische Strategie zur Behandlung der Insulinresistenz und des Diabetes mellitus Typ 2 darstellen.

Zusammenfassung (Englisch)

Obesity is associated with a state of chronic low-grade inflammation mediated by immune cells that are primarily located to the adipose tissue. The chronic inflammatory response appears to underlie obesity-induced metabolic deterioration including insulin resistance and type 2 diabetes. Osteopontin (OPN) and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) are an inflammatory cytokines; the expression of both is strongly upregulated in adipose tissue upon obesity. Here we studied OPN effects on obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance in genetic OPN deficiency and by antibody-mediated OPN neutralization. Next we generated OPN and MCP-1 double knockout (DoKo) mice to evaluate the interference between both cytokines with respect to obesity-associated metabolic and inflammatory alterations. After feeding high-fat diet, mice lacking OPN gene displayed markedly improved insulin sensitivity compared with their wild-type littermates.

Genetic OPN deficiency only moderately reduced obesity-induced adipose tissue inflammation and did not affect macrophage accumulation.

Targeting OPN action by a neutralizing antibody for five days significantly improved insulin sensitivity in diet-induced obese mice.

Anti-OPN treatment attenuated adipose tissue macrophage infiltration and inflammatory gene expression and significantly reduced deleterious signal transduction related to insulin resistance. Notably, combined deletion of OPN and MCP-1 in DoKo mice led to augmented diet-induced obesity and insulin resistance compared to control mice.

These findings demonstrate that OPN is critically involved in obesity-associated adipose tissue inflammation and insulin resistance.

Unexpectedly, OPN and MCP-1 double deficiency does not improve but even worsen obesity-related metabolic perturbation. Taken together, targeting OPN action could provide a novel approach for the treatment of obesity-associated metabolic disorders.