Titelaufnahme

Titel
The role of insulin like growth factor binding protein 7 (IGFBP7) in multiple myeloma / submitted by Arnold Bolomsky
VerfasserBolomsky, Arnold
Begutachter / BegutachterinZojer, Niklas
Erschienen2014
UmfangXIV, 102 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)IGFBP7 / Multiples Myelom / Knochenerkrankung / Tumorstroma / Genexpressionsanalyse / Risikomarker
Schlagwörter (EN)multiple myeloma / IGFBP7 / microenvironment / myeloma bone disease / survival
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5728 Persistent Identifier (URN)
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The role of insulin like growth factor binding protein 7 (IGFBP7) in multiple myeloma [3.04 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Insulin like growth factor binding protein 7 (IGFBP7) is a secreted protein binding insulin like growth factor-1 (IGF-1), insulin, vascular endothelial growth factor A (VEGFA), and activin-A. It antagonizes bone morphogenetic proteins (BMPs) and is involved in the pathophysiology of solid and haematological malignancies. We have analysed the BMP antagonist expression profile in a large series of newly diagnosed multiple myeloma patients and found insulin like growth factor binding protein 7 to be downregulated in most cases. We identified methylation as the underlying cause for IGFBP7 silencing in myeloma cells. Higher IGFBP7 expression levels in primary myeloma cells were associated with poorer event-free and overall survival in two independent cohorts comprising 948 newly-diagnosed myeloma patients. The predictive value of IGFBP7 arises from a strong link between IGFBP7 and the translocation t(4;14) associated oncogene MMSET, known to predict poor prognosis in myeloma. In the myeloma microenvironment, IGFBP7 expression in stromal cells is reduced after co-culture with myeloma cells which might be involved in the osteoblast suppressive effects observed in multiple myeloma. IGFBP7 was able to overcome the inhibitory activity of activin-A on osteoblast formation and low expression of IGFBP7 in myeloma cells was associated with advanced myeloma bone disease. Our data reveal IGFBP7 as a marker of high-risk disease in multiple myeloma. In myeloma cases with high IGFBP7 expression the downregulation of this molecule in the microenvironment might be counterbalanced by production in myeloma cells, possibly explaining the correlation of higher intrinsic IGFBP7 expression/translocation t(4;14) and absence of advanced bone disease.

Zusammenfassung (Englisch)

Insulin like growth factor binding protein 7 (IGFBP7) ist ein sekretiertes Protein mit Bindungsstellen für insulin like growth factor 1 (IGF-1), insulin, bone morphogenetic proteins (BMPs), activin A und vascular endothelial growth factor A (VEGFA). Im Zusammenhang mit der Tumorgenese wurde IGFBP7 eine Rolle in der Pathophysiologie unterschiedlichster solider und hämatologischer Tumore zugeschrieben. In der vorliegenden Studie wurde mittels Genexpressions-Analyse die Expression von BMP-Antagonisten im Multiplen Myelom untersucht. Dabei zeigte sich eine verminderte Expression von IGFBP7 in aufgereinigten Tumorzellen von neu-diagnostizierten Myelompatienten. Das Stilllegen der IGFBP7 Expression erfolgt mittels Methylierung. Dies wurde durch Behandlung von Myelomzellen mit 5-aza-2-deoxycytidine und Pyrosequenzierung von Primärproben verifiziert. Hinsichtlich der prognostischen Relevanz, beobachteten wir eine signifikant schlechtere Überlebensrate in Patienten mit hoher IGFBP7 Expression in zwei voneinander unabhängigen Kohorten (n=948). Eine hohe Expression von IGFBP7 ist des Weiteren mit Hochrisikofaktoren wie Translokation t(4;14) und Amplifikation 1q21 assoziiert. Mittels in-silico Analyse wurde der starke Zusammenhang zwischen IGFBP7 und der t(4;14) assoziierten Expression von MMSET weiter bekräftigt. In Knochenmarks-Stromazellen wiesen wir eine verminderte Expression von IGFBP7 nach direktem Kontakt mit Myelomzellen nach. Exogenes IGFBP7 verstärkte hingegen die Osteoblasten-Aktivität und überkam die suppressive Wirkung von Activin A. Diese Daten wurden durch klinische Beobachtungen bestätigt. Patienten mit einer hohen IGFBP7 Expressionsrate zeigten demnach ein verringertes Risiko für das Auftreten der myelom-assoziierten Knochenerkrankung im fortgeschrittenen Stadium. Die im Rahmen dieser Studie erhobenen Daten deuten darauf hin, dass IGFBP7 einen MMSET regulierten Marker für Myelompatienten mit Hochrisikoerkrankung und das verminderte Risiko von osteolytischen Läsionen darstellt.