Titelaufnahme

Titel
Estrogen-dependent and C-C chemokine receptor-2-dependent pathways determine osteoclast behavior in osteoporosis / Nikolaus B. Binder
VerfasserBinder, Nikolaus
Begutachter / BegutachterinRedlich, Kurt
Erschienen2009
Umfang63 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2009
Anmerkung
Zsfassung, abstract
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Knochen / Osteoklast / Chemokine / CCR2 / Osteoporose
Schlagwörter (EN)bone / osteoclast / chemokine / CCR2 / osteoporosis
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-2205 Persistent Identifier (URN)
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Estrogen-dependent and C-C chemokine receptor-2-dependent pathways determine osteoclast behavior in osteoporosis [0.7 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Knochen sind hochaktive, einem ständigen Umbauprozess unterworfene Gewebe. Osteoblasten bilden neuen Knochen, Osteoklasten bauen diesen wieder ab. Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die das Gleichgewicht von Knochenauf- und -abbau regulieren, ist Voraussetzung zur Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung der, durch vermehrten Knochenabbau charakterisierten Osteoporose. Dieser kommt auf Grund ihrer hohen Prävalenz und der dadurch hohen Behandlungskosten große Bedeutung für jedes Gesundheitssystem zu.

In dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass ein Chemokinrezeptor der Klasse C-C (CCR2) in der Regulierung der Knochenhomöostase eine essentielle Rolle spielt. CCR2 gendefiziente Mäuse zeigten nämlich nicht nur eine erhöhte Knochendichte sondern auch eine gesteigerte Stabilität.

Dieser Knochenphänotyp wird durch einen Defekt in der Entstehung von Osteoklasten verursacht. Ohne CCR2 war die Anzahl und Größe der Osteoklasten sowie deren Funktion vermindert. Als Ursache fand sich das die Aktivierung von CCR2 durch Chemokine wie dem monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) zu einer verstärkten Expression von receptor activator of NFB (RANK) auf der Oberfläche von Osteoklastenvorläuferzellen führt. Verantwortlich dafür ist die Aktivierung der Signalkaskaden NFB und ERK1/2, nicht aber p38 MAPK oder JNK. Die gesteigerte Expression von RANK auf Osteoklastenvorläuferzellen macht diese sensitiver für RANK-Ligand und führt so zu einer erhöhten Osteoklastenanzahl und -funktion. In ovarektomierten Mäusen, einem Model der postmenopausalen Osteoporose, kam es zu einer vermehrten Expression von CCR2 auf Osteoklastenvorläuferzellen. Die damit verbundene Erhöhung der RANK-Oberflächenexpression steigerte das osteoklastogene Potenzial dieser Vorläuferzellen. Demzufolge waren CCR2 gendefiziente Mäuse von dem durch Osteoporose verursachten Knochenverlust geschützt.

Zusammenfassung (Englisch)

Understanding the molecular mechanisms of bone metabolism is crucial for developing novel drugs for treating diseases associated with bone loss, such as osteoporosis. Here we report that the chemokine (C-C) receptor 2 (CCR2) is critically involved in balancing bone mass. CCR2 knockout mice exhibit increased bone mass and bone stability. This high bone mass phenotype was caused by a reduced number, size and function of bone resorbing osteoclasts. In contrast, bone forming osteoblasts were not affected in number and function in CCR2 knockout mice. Binding of CCR2 targeting chemokines, such as monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) or MCP-3 to their rector CCR2 leads to an upregulation of receptor activator of NFB (RANK) on the surface of osteoclast progenitors. This activation of CCR2 involves both NFB and ERK1/2 but not p38 MAPK or JNK. Increased expression of RANK on pre-osteoclasts makes these cells more susceptible for RANK ligand resulting in increased osteoclast number and function.

In ovariectomized mice, a model of postmenopausal osteoporosis, CCR2 is upregulated on wild-type pre-osteoclasts and critically involved in the regulation of RANK on these cells increasing their osteoclastogenic potential. Therefore, CCR2 knockout mice are resistant to ovariectomy induced bone loss. These data reveal a novel pathway, by which RANK, osteoclasts and in turn bone homeostasis is regulated in health and disease.