Titelaufnahme

Titel
Influence of genetic variants on serotonergic neurotransmission / submitted by Pia Mercedes Baldinger
VerfasserBaldinger, Pia Mercedes
Begutachter / BegutachterinLanzenberger, Rupert
Erschienen2015
Umfang126 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Serotonin / Neurotransmission / Genetik / zerebrale Bildgebung / Positronen-Emissions-Tomographie
Schlagwörter (EN)serotonin / neurotransmission / genetics / neuroimaging / positron emission tomography
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-3239 Persistent Identifier (URN)
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Influence of genetic variants on serotonergic neurotransmission [3.29 mb]
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Nachweis
Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Psychische Erkrankungen weisen eine hohe Heredität auf, beispielsweise mit Raten von 40-50% bei der depressiven Störung. Die Ausprägung einer psychischen Störung ist multifaktoriell bedingt. Eine Rolle spielen Umweltfaktoren und das Zusammenspiel einer Vielzahl von genetischen Varianten, insbesondere Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), wobei jede einzelne Mutation jeweils nur einen marginalen Effekt ausübt. Genetische Assoziationsstudien einschließlich genomweiter Analysen haben zur Charakterisierung einer Vielzahl von Risikogenen geführt, die mutmaßlich mit einer erhöhten Vulnerabilität für psychische Erkrankungen einhergehen. In der Erforschung affektiver Störungen und Angststörungen wurde ein Schwerpunkt auf die Untersuchung des Serotoninsystems und damit verbundener Genvarianten gelegt, da Medikamente, die in dieses Neurotransmittersystem eingreifen, effektiv in der Behandlung dieser Erkrankungen sind.

Zum heutigen Zeitpunkt beruht die Klassifikation psychischer Erkrankungen auf der Beobachtung und Beschreibung psychopathologischer Symptome ohne Berücksichtung ätiologischer Faktoren. Um das Problem der klinischen Heterogenität zu minimieren, hat sich im Bereich der biologischen Psychiatrie das Konzept der Endophänotypen durchgesetzt: Es handelt sich hierbei um einen Versuch, genetische Faktoren mit messbaren neurobiologischen Korrelaten in Verbindung zu bringen, die mutmaßlich bestimmten psychischen Störungen zugrunde liegen. Wir haben drei Studien durchgeführt, um die Effekte genetischer Varianten auf die serotonerge Neurotransmission, genauer gesagt auf den Serotonin-1A (5-HT1A) Rezeptor und den Serotonintransporter (SERT), zwei wesentliche Akteure des Serotoninsystems, zu erfassen. Die Studien bedienen sich des Ansatzes der Imaging genetics, der auf der Kombination von Expressionsmustern genetischer Varianten und quantitativer Bildgebungsdaten, die mittels Positronen-Emissions-Tomographie erfasst wurden, beruht. In der ersten Studie konnten wir zeigen, dass eine Variante des Catechol-O-Methyltransferase Gens (rs4680) einen Effekt auf das 5-HT1A Rezeptorbindungspotenzial bei Gesunden hat. Das Allel, das mit einer höheren enzymatischen Aktivität einhergeht (GG) ist mit einem höheren Bindungspotenzial vergesellschaftet. In der zweiten Studie konnten wir frühere Ergebnisse replizieren und zeigen, dass eine Variante des Brain-Derived-Neurotrophic-Factor Gens (Val66Met, rs6265) weder einen Einfluss auf das 5-HT1A Rezeptorbindungspotenzial in Gesunden noch auf das SERT Bindungspotenzial bei depressiven Patienten und gesunden Kontrollprobanden hat. Drittens, konnten wir eine Gen x Geninteraktion zwischen dem Längenpolymorphismus der Promoterregion des SERT Gens (5-HTTLPR) und einer Variante des Serotonin-1B Rezeptors (rs6296) etablieren, welche einen Einfluss auf das 5-HT1A Rezeptorbindungspotenzial ausübt. Eine hohe Rezeptorbindung konnte für jene Probanden festgestellt werden, die sowohl homozygote L (5-HTTLPR) und C (rs6296) Träger sind.

Die Publikationen, die aus diesem Dissertationsprojekt entstanden sind, untermauern und erweitern unser Wissen über den Einfluss genetischer Varianten auf die serotonerge Neurotransmission mithilfe eines vielversprechenden Forschungsansatzes im Bereich der Imaging genetics.

Weiterführende Studien sind notwendig, um den Zusammenhang Gen-Proteinbindung und dessen Rolle in der Entstehung psychischer Erkrankungen zu erhärten. Diese Studien stellen einen wertvollen Schritt in der Entwicklung einer biologisch orientierten Klassifikation psychischer Störungen dar.

Zusammenfassung (Englisch)

Psychiatric disorders were shown to be highly inheritable, for instance with rates of 40-50 % for depressive disorder. The manifestation of a mental illness underlies multifactorial conditions including environment factors and the interplay of multiple gene variants, notably single-nucleotide-polymorphisms (SNPs), where each mutation taken individually is supposed to exert only a marginal effect.

Genetic association studies including genome-wide investigations have led to the characterization of a multitude of risk genes thought to increase vulnerability for psychiatric disorders. In mood and anxiety disorders, main focus has been led on the exploration of the serotonergic neurotransmitter system and related gene variants, notably as drugs modulating the serotonin system have proven effective in the treatment of these diseases.

To date, the classification of psychiatric disorders is based on the observation and description of psychopathologic symptoms without taking into account etiologic factors. In biological psychiatry, to mitigate the issue of clinical heterogeneity, the concept of endophenotypes represents an attempt to reconcile genetic factors with measurable neurobiological correlates thought to underlie a certain clinical phenotype. In order to assess the implications of gene variants on serotonergic neurotransmission, we conducted three investigations using an imaging genetics approach combining allelic distribution patterns of genes of interest with imaging data retrieved from positron emission tomography studies investigating the serotonin-1A (5-HT1A) receptor and the serotonin transporter (SERT), two major players in the modulation of the serotonin system. In the first study, we could determine an effect of catechol-O-methyltransferase gene variant (rs4680) on 5-HT1A receptor binding, where the high-activity allele (GG) is associated with higher receptor binding in healthy controls (HC). Secondly, we were able to replicate previous findings showing no effect of brain-derived-neurotrophic-factor Val66Met (rs6265) variant on 5-HT1A receptor in HC and SERT binding in both depressed and HC. Finally, we could establish a gene x gene interaction between a length polymorphism in SERT gene promoter region (5-HTTLPR) and a serotonin-1B receptor gene SNP (rs6296) affecting 5-HT1A receptor binding in HC with highest receptor densities in LL (5-HTTLPR) x CC (rs6296) carriers.

The publications arising from this thesis substantiate and expand our knowledge on the influence of SNPs on serotonergic neurotransmission using a promising research approach in the field of imaging genetics.

Further studies are needed to confirm the gene-binding relationship and its role in the pathogenesis of psychiatric disorders. These studies represent a valuable step in search for a biologically-based classification of psychiatric disorders.