Titelaufnahme

Titel
Roles of appetite and weight loss in the metabolic effects of prolonged treatment with hypoxia, emodin and metformin in rodents / submitted by MSc. Sameer Abu Eid
Weitere Titel
Zur Bedeutung von Appetit- und Gewichtsverlust für die Stoffwechseleffekte von Hypoxie, Emodin und Metformin in Nagern
Verfasser / VerfasserinAbu Eid, Sameer
Begutachter / BegutachterinFürnsinn, Clemens
ErschienenWien, 2016
UmfangXIX, 123 Seiten : Diagramme
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Typ 2 Diabetes / Hypoxie / Metformin / Emodin / Adipositas / Insulinresistenz / Fettleber
Schlagwörter (EN)type 2 diabetes / hypoxia / metformin / emodin / obesity / insulin resistance / fatty liver
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7449 Persistent Identifier (URN)
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Roles of appetite and weight loss in the metabolic effects of prolonged treatment with hypoxia, emodin and metformin in rodents [3.71 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Wirksamkeit und Wirkungsweise von Interventionen mit mutmaßlich glutglukosesenkendem Potenzial werden präklinisch oft an Nagern untersucht. Viele dieser Studien vernachlässigen allerdings die notwendige Unterscheidung, ob und wie weit glukosesenkende Effekte lediglich Folge von Appetitverlust und Gewichtsabnahme sind, die wiederum durch unspezifische “Nebenwirkungen” wie Übelkeit oder anderem Unwohlsein verursacht sein können. Im vorliegenden Projekt wurden an Mäusen mit alimentär induzierter Adipositas drei Interventionen untersucht, denen zuvor sowohl anti-hyperglykämische als auch appetithemmende Wirkungen in Nagern zuschrieben worden waren. Um gewichtsunabhängige Effekte darzustellen, wurde die Kontrollgruppe eingeschränkt gefüttert, sodass gegenüber den behandelten Tieren kein Unterschied im Körpergewicht bestand. (i) Mäuse wurden mit dem meistverschriebenen oralen Antidiabetikum, Metformin, behandelt. Eine Einzeldosis von Metformin hatte zwar akut glukosesenkende Wirkung, längerfristige Behandlungsprotokolle, wie sie in Nagerstudien verwendet werden, um die klinische Situation abzubilden, bewirkten jedoch unter gewichtsneutralen Bedingungen eine Beeinträchtigung der Blutglukosehomöostase. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass sich die metabolischen Effekte von Metformin in Nagern und Menschen grundlegend unterscheiden. Spezies-spezifische Unterschiede könnten erklären, wieso in den letzten Jahren im Verständnis des anti-diabetischen Wirkmechanismus von Metformin trotz umfangreicher Forschung nur geringe Fortschritte gemacht werden. (ii) Mäuse wurden mit Emodin behandelt, einem Pflanzenwirkstoff aus der Traditionellen Chinesischen Medizin. Seit blutglukosesenkende Wirkung von Emodin in Nagern beschrieben wurde, werden Emodin-haltige pflanzliche Heilmittel ob ihrer mutmaßlichen antidiabetischen Wirkung im Internet angepriesen. Die vorliegende Arbeit zeigt allerdings, dass regelmäßige Emodinbehandlung unter gewichtsneutralen Bedingungen zu keiner Verbesserung, sondern vielmehr zu einer Beeinträchtigung von Blutglukose und Glukosetoleranz führt. Positive Effekte wurden auch unmittelbar nach Verabreichung einer Einzeldosis von Emodin nicht festgestellt. Diese Befunde machen das vermeintliche „Anti-Diabetikum“ Emodin zu einem Wirkstoff mit möglicherweise diabetogener Wirkung. Vor diesem Hintergrund scheint es voreilig, irreführend und gar gefährlich, ein therapeutisches Potenzial dieser Substanz anzupreisen. (iii) Mäuse wurden unter Hypoxie gehalten, die zuvor mit appetithemmender und in manchen Berichten auch mit glukosesenkender Wirkung in Verbindung gebracht worden war. Adipöse Mäuse wurden über mehrere Monate unter Hypoxie gehalten (vergleichbar einer Seehöhe von etwa 5.500m), was Hyperglykämie, Glukoseintoleranz und Leberverfettung entgegenwirkte. Im Unterschied zu den oben genannten Untersuchungen, waren die metabolischen Verbesserungen zu einem großen Teil körpergewichtsunabhängig. Weitere Ergebnisse konnten die Hypoxie-induzierten Stoffwechselverbesserungen weder mit erhöhtem Plasmainsulin noch mit Insulinsensitivierung in Zusammenhang bringen, was auf einen neuen, bisher nicht beschriebenen Wirkmechanismus hinweisen könnte. Weitere Erforschung könnte die Hypoxiewirkungen zu einer Vorlage für neue Behandlungsstrategien bei Typ 2 Diabetes machen. In der Zusammenschau beweist die vorliegende Arbeit die unumgängliche Notwendigkeit von gewichtskontrollierten Kontrollgruppen für eine adäquate Interpretation von tierexperimentellen Stoffwechselstudien.

Zusammenfassung (Englisch)

Laboratory rodents are broadly used to investigate the blood glucose lowering effects of putative anti-diabetic treatments as well as the involved mechanisms of action. However, many such studies neglect the necessity to sort out, if and to what extent glucose lowering actually results from loss of appetite and body weight, as can arise from trivial “side effects” like nausea or other unspecific sickness. Using obese mice on a diabetogenic high fat diet, the present thesis analyzed three interventions, which had previously been associated with both, anti-hyperglycemic action and reduced food intake in experimental rodents. To assess effects on fuel metabolism independently of indirect actions via weight changes, control mice were weight-matched with the treated animals by restricted feeding.

(i) Mice were treated with metformin, which is the most frequently used oral drug for T2DM. While a single dose of metformin acutely lowered blood glucose, regular Treatment with metformin along protocols, as they are usually applied to mimic clinical use of metformin, even impaired glucose homeostasis under conditions of weight neutrality. This outcome suggests major differences of the metabolic actions of metformin in rodents versus humans. Species-dependent differences thus could have considerably contributed to the unsatisfactory progress, which has been made in the past in unraveling the antihyperglycemic mechanisms responsible for the anti-diabetic action of metformin in human patients.

(ii) Mice were treated with emodin, a plant compound from Traditional Chinese Medicine. Since glucose lowering action of emodin in rodents has been reported, emodin-containing plant remedies are advertised for diabetes treatment, particularly in the internet. The present study unmasks that under body weight neutrality regular treatment with emodin causes derangement rather than improvement of blood glucose and glucose tolerance. Glucose lowering effects were neither observed in response to a single dose of emodin. The results turn the acclaimed anti-diabetic candidate emodin into a possibly diabetogenic agent and unmask premature claims of therapeutic utility as misleading and potentially dangerous.

(iii) Mice were exposed to hypoxia, which has previously been associated with impaired food intake and, in some studies, with improved glucose homeostasis. When maintained for several months in a hypoxic environment comparable to 5.500 m above SL, obese mice showed distinct amelioration of hyperglycemia, glucose intolerance and hepatic steatosis. Although the benefits were to a large part explained by weight loss, impressive improvement persisted also under conditions excluding weight-dependent effects. The results suggested that hypoxia did neither act via improved insulin secretion nor via Insulin sensitization, hinting at a novel, not yet discovered mechanism of action. Deeper understanding of the involved mechanism might in the future help to develop new treatment regimens for T2DM.

In summary, the present thesis highlights the extraordinary importance of weight-matched and/or pair-fed control groups for the interpretation of animal studies, which deal with alleged anti-diabetic treatment regimens.