Titelaufnahme

Titel
The role of mTOR during replication of cytomegalovirus in human monocyte-derived macrophages / submitted by Marko Poglitsch
Verfasser / VerfasserinPoglitsch, Marko
Begutachter / BegutachterinSaemann, Marcus
Erschienen2014
Umfang109 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)HCMV / mTOR / Rapamycin
Schlagwörter (EN)HCMV / mTOR / Rapamycin
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5757 Persistent Identifier (URN)
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The role of mTOR during replication of cytomegalovirus in human monocyte-derived macrophages [16.24 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Viele bakterielle und virale Humanpathogene sind in der Lage über spezielle evolutionär erworbene Mechanismen sich vor der Immunantwort des Wirtes zu schützen. Die zu Grunde liegenden Mechanismen sind vielfältig und beinhalten vor allem die Produktion von immunsuppressiven Signalmolekülen, während Immunmediatoren aktiv unterdrückt oder inaktiviert werden. Das humane Zyomegalievirus (HCMV) ist ein sehr weitverbreitetes Humanpathogen, das in bis zu 80% der Erwachsenen latent präsent ist. Während eine HCMV Infektion in Gesunden weitgehend harmlos und asymptomatisch verläuft, kann das Virus bei Patienten mit einem geschwächten Immunsystem zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen. HCMV Infektionen sind vor Allem nach Organtransplantationen eine häufige Komplikation, die Morbidität und Mortalität signifikant erhöhen. Rezente Studien haben ergeben, dass Patienten nach Organ- und Knochenmarkstransplantationen durch eine immunsuppressive Therapie mit mTOR-Inhibitoren vor HCMV-Infektionen geschützt sind. Zudem ist bekannt, dass HCMV den mTOR-Signaweg in bestimmten Zellen aktivieren kann.

Weichhart et al. konnten kürzlich zeigen, dass der TSC/mTOR Weg die angeborene Immunantwort myeloider antigen-präsentierender Zellen durch eine Aktivierung von Stat3 und Hemmung von NF-[kappa]B und damit resultierender vermehrter IL-10 und verminderter Produktion proinflammatorischer Zytokine beeinflusstt. Es ist bekannt, dass HCMV die antivirale Immunantwort auf mehreren Ebenen moduliert, um ein pro-virales Milieu zu generieren. Dazu gehört auch die Modulation von Zytokinantworten, die den Ablauf der Immunreaktion steuern, wobei die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen noch weitgehend unbekannt sind.

Ziel dieser Studie war die Untersuchung der molekularen Wechselwirkungen zwischen HCMV und dem TSC/mTOR Weg, wobei der Fokus auf funktionelle Konsequenzen möglicher Effekte auf das angeborene Immunsystem und der resultierenden antiviralen Reaktion gelegt wurde. Deshalb wurden die Effekte einer pharmakologischen Inhibition von mTOR auf HCMV-induzierte Immunfunktionen studiert und ob diese Mechanismen ursächlich mit dem mTOR-Inhibitor-vermittelten Schutz vor HCMVInfektionen nach Organtransplantationen verknüpft sind.

Zusammenfassung (Englisch)

Many bacterial and viral human pathogens manipulate host immunity to create a hyporesponsive, anti-inflammatory environment to protect them from being recognized and killed. The underlying evolutionary acquired mechanisms are versatile and usually involve the production of immunosuppressive substances, while pro-inflammatory mediators are actively suppressed. Human cytomegalovirus (HCMV) is a wide spread pathogen that causes significant morbidity and mortality in newborns and immunosuppressed individuals, while it is harmless in immunocompetent individuals, with up to 80% of the adult human population being positive for HCMV in its latent state. HCMV infections are a frequent severe and life-threatening complication for transplant patients undergoing immunosuppressive therapies.

Recent studies indicate that solid organ and bone marrow transplant recipients undergoing an immunosuppressive therapy with mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors, display significantly lower incidences of HCMV infection. However, the molecular mechanism(s) of this specific-protection exerted by mTOR inhibitors remains poorly understood. We could recently demonstrate that the tuberous sclerosis complex TSC/mTOR pathway negatively regulates the innate inflammatory immune response following Toll-like receptor (TLR) stimulation in myeloid antigen presenting cells. In detail we demonstrated that activation of mTOR enhances anti-inflammatory responses via enforcing Stat3 activation and subsequently IL-10 production, but suppresses proinflammatory mediators via NF-[kappa]B blockade. HCMV is known to subvert the host antiviral immune response to generate a pro-viral milieu by various mechanisms including the modulation of cytokine responses. The underlying molecular mechanisms and regulatory molecules involved in HCMV-mediated immune subversion are largely unknown. The goal of this study was therefore to investigate the interference of HCMV with the TSC/mTOR pathway, focusing on possible effects on the innate immunity linked to the anti-viral response. We wondered whether pharmacologic inhibition of mTOR could reverse potential immunological abnormalities evoked by HCMV and whether these mechanisms might underlie the protective action of mTOR inhibitors against HCMV infection in transplant patients in vivo.