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Bibliographic Metadata

Title
The role of T cell-activation in the formation of Neuromyelitis optica lesions / submitted by Maria Pohl
Additional Titles
The role of T cell-activation in the formation of Neuromyelitis optica lesions
AuthorPohl, Maria
CensorBradl, Monika
Published2014
DescriptionXVIII, 87 S. : Ill., graph. Darst.
Institutional NoteWien, Med. Univ., Diss., 2014
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)NMO / T Zellen / AQP4 / EAE
Keywords (EN)NMO / t cells / AQP4 / EAE
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5848 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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The role of T cell-activation in the formation of Neuromyelitis optica lesions [2.96 mb]
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Abstract (German)

Neuromyelitis optica (NMO) ist eine schwere, entzündliche Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), bei der primär Astrozyten zerstört werden. Daher können im späteren Verlauf auch sekundäre Demyelinisierung und Neuronenschädigung erfolgen. Ein besonderes Merkmal der NMO ist die Bildung von Antikörpern (NMO-IgG/anti-AQP4-Antikörper) gegen den Wasserkanal Aquaporin 4 (AQP4). Durch Bindung von anti-AQP4-Antikörpern an AQP4 wird Komplementaktivierung induziert was durch Komplement-abhängige Zelltoxizität (CDC) zum Tod der Astrozyten führt. Das alleinige Auftreten von anti-AQP4-Antikörpern im Serum von NMO Patienten scheint allerdings nicht auszureichen, um pathologische Veränderungen auszulösen. Deshalb stellt sich die Frage nach zusätzlichen, krankheitsauslösenden Faktoren.

Das Ziel dieser Arbeit war es T-Zelleigenschaften zu bestimmen, die in der Pathogenese der NMO wesentlich zur Zerstörung von Astrozyten und dem Verlust von AQP4 in Läsionen beitragen.

In unserem Tiermodell der NMO zeigen wir, dass die Bildung von Astrozyten - zerstörenden Läsionen vor allem von der Aktivierung der T-Zellen im ZNS abhängig ist. Alle von uns etablierten ZNS-Antigen-spezifische T-Zellen waren encephalitogen.

Jedoch verursachten nur stark aktivierte T-Zelllinien große Läsionen mit AQP4 Verlust und hohe IFN-[gamma] Produktion. Antikörperabhängige zellmediierte Zytotoxizität (ADCC) wurde indirekt durch aktivierte T-Zellen verstärkt, da IFN-[gamma] zu erhöhter Komplementfaktor- und Fc[gamma]3R - Produktion über Mikrogliaaktivierung führen. Des Weiteren konnten wir die Expression von Ox40, einem T-Zellaktivierungsmarker, auf der Oberfläche von CD4+ T-Zellen in ZNS-Läsionen aus humanem Autopsiematerial nachweisen. Dies zeigt, dass T-Zellaktivierung für die Läsionsentestehung bei NMO-Patienten relevant ist und bestätigt die von uns im Tierexperiment erlangten Ergebnisse.

Unsere Experimente zeigen mehrere wichtige Funktionen von T-Zellen in der NMO:

(i) T-Zellmediierte Entzündung erleichtert den Zutritt und die Bindung von anti- AQP4-Antikörpern an Astrozyten, dabei werden die Komplementkaskade und folgend CDC ausgelöst, (ii) IFN-[gamma] Produktion durch aktivierte T-Zellen führt durch Verstärkung der ADCC, über Erhöhung der mikroglialen Komplement-Produktion und Rekrutierung anderer Effektor-Zellen, zur Astrozytenschädigung.

Abstract (English)

Neuromyelitis optica (NMO) is a severely disabling, inflammatory autoimmune disease of the central nervous system (CNS) that primarily destroys astrocytes and leads to secondary demyelination and neuronal damage. NMO features a specific serum auto antibody (NMO-IgG or anti-AQP4 antibody) directed against the water channel aquaporin 4 (AQP4). Antibody binding to AQP4 induces astrocytic death through complement-dependent cytotoxicity (CDC), an important humoral part of the immune system. Nonetheless, presence of anti-AQP4 antibodies in the serum of NMO patients does not necessarily coincide with pathological findings, thereby imposing the notion that additional factors contribute to NMO pathogenesis.

The main goal of this study was to define essential properties neuroantigen specific T cells require in order to contribute to the formation of astrocyte destructive lesions with AQP4 loss in NMO.

We showed in an experimental model of NMO in rats that lesion formation greatly depends on the extent to which the applied neuroantigen specific T cells are activated in the CNS. Whereas all used neuroantigen specific T cell lines were encephalitogenic only strongly activated neuroantigen specific T cells induced large lesions with AQP4 loss and produced high amounts of IFN-[gamma]. Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) was indirectly increased by activated T cells, as IFN-[gamma] leads to complement factor and Fc[gamma]3R production through microglial activation, thereby linking humoral and cellular immunity. Histologically detected expression of the activation marker Ox40 on the surface of CD4+ T cells in active human NMO lesions supported our hypothesis that activated T cells are involved in NMO lesion formation and confirmed the data gained by our animal experiments.

Our study reveals several important roles of T cells in the pathogenesis of NMO:

(i) Neuroantigen specific T cell induced inflammation facilitates entry and binding of pathogenic anti-AQP4 antibodies and complement in the CNS, thereby triggering CDC, (ii) IFN-[gamma] produced by activated neuroantigen specific T cells amplifies astrocytic damage by ADCC through induction of microglial activation and recruitment of effector cells. Thus activated neuroantigen specific T cells are important in the pathogenesis of NMO, especially during the early stages of the disease, where they provide an inflammatory environment in the CNS and thereby render the induction of astrocyte destructive lesions through anti-AQP4 antibodies possible.

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