Titelaufnahme

Titel
The implications of TNF-related apoptosis inducing ligand pathway in the pathogenesis of prostate cancer / submitted by Mariam Anees
VerfasserAnees, Mariam
Begutachter / BegutachterinMichael Krainer
Erschienen2011
Umfang122 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2011
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
Quelle der Aufnahme
Journals: Cancer; Gynecologic oncology, Molecular cancer therapeutics
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)TRAIL / Prostatakarzinom / Apoptose
Schlagwörter (EN)TRAIL / prostate cancer / apoptosis
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5623 Persistent Identifier (URN)
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The implications of TNF-related apoptosis inducing ligand pathway in the pathogenesis of prostate cancer [8.38 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) ist ein Mitglied der TNF/TNFR-Superfamilie, welches Apoptose selektiv in Tumorzellen induzieren kann und keinen Effekt in gesunden Zellen hat. Aufgrund dieser einzigartigen Eigenschaft der selektiven Apoptose werden die Einzelkomponenten des TRAIL Signaltransduktionswegs als mögliche therapeutische Ziele in präklinischen und klinischen Studien in mehreren Tumorentitäten untersucht. Maligne Zellen haben jedoch verschiedene Wege entwickelt, mit denen sie die angeborenen und erworbenen TRAIL abhängigen Abwehrmechanismen umgehen können. Dazu gehören der Verlust oder Mutation von TRAIL Rezeptoren, Hochregulierung von FLICE Inhibitory Protein (FLIP) oder Methylierung des Caspase 8 Genpromotors.

Um die Auswirkungen des TRAIL Signaltransduktionswegs auf Tumorigenese evaluieren zu können, haben wir eine immunhistochemische Analyse von TRAIL und dessen Rezeptoren DR4, DR5, DcR1, DcR2 sowie auch des inhibitorischen Proteins FLIPL in 200 Prostatakarzinomen in Form eines Tissue Microarrays durchgeführt. In Vergleich zu gesundem Gewebe, konnten wir wichtige Veränderungen der TRAIL Signalkaskade in fast jedem untersuchten Patienten feststellen. Diese beinhalteten den Verlust von apoptotischen TRAIL Rezeptoren DR4 und DR5 oder Erhöhung der FLIPL Expression. Nach Korrelation mit klinischen Parametern beobachteten wir eine kontinuierliche Abnahme der DR4 und DR5 Expression mit zunehmendem Alter der Patienten sowhol als auch mit steigendem Gleason score. Die wichtigste Entdeckung war jedoch der Einfluss der stromalen TRAIL Expression auf das Gesamtüberleben der Prostatakarzinompatienten. Diese beobachtung hebt die Rolle der Mikroumgebung in der Pathogenese des Prostatakarzinoms hervor.

In Ovarialkarzinom konnten wir mit dem DR5 agonistichen Antikörper AD5-10 und Carboplatin die DR5 Expression hinaufregulieren. Dadurch beobachteten wir einen mehr als additiven apoptotischen Effekt dieser Kombinationstherapie in platinresistenten humanen Ovarialkarzinomzelllinien. Diese Behandlung hat außerdem eine signifikante Tumorreduktion in einem Xenograft Mausmodell herbeigeführt, welche vor allem durch die natürlichen Killerzellen (NK Zellen) vermittelt wurde. Dieser Effekt konnte durch die Depletion von NK-Zellen umgekehrt werden, was zu einem Verlust der proapoptotischen Eigenschaften von AD5-10 führte. Herabregulation von FLIPL hatte eine gesteigerte Apoptose in Ovarialkarzinomzelllinien und Reduktion der Tumorgröße sowie Reduktion des invasiven Wachstums im Mausmodell zur Folge.

Die Expressionsanalyse von TRAIL Komponenten in MALT Lymphomen konnte zeigen dass diese einen Verlust von DR4, DR5, FLIPL und TRAIL aufweisen.

Mehrere genetischen Aberrationen, nämlich t(11;18), t(14;18) and t(1;14) können für die Aktivierung von NF-ĸB und Pathogenese des MALT Lymphoms verantwortlich sein. In unserer Arbeit konnten wir feststellen, dass DcR2 eine ähnliche Rolle in der NF-ĸB Aktivierung spielen und dadurch zur MALT Lymphom Entstehung in Patienten ohne bekannte genetische Aberrationen beitragen kann. Insbesondere war DcR2 in Patienten ohne zytogenetische Veränderungen hochreguliert, wobei die DcR2 Expression mit der von NF-ĸB korrelierte. Diese Studie hat nicht nur als erste die Expression der TRAIL Komponenten in MALT Lymphomen untersucht, sondern auch entscheidende Hinweise auf mögliche pathogenetische Mechanismen dieser Erkrankung in Patienten ohne genetische Mutationen gebracht. Die hier präsentierten Daten untermauern die fundamentale Rolle der TRAIL Signalkaskade in der Pathogenese von verschiedenen Krebserkrankungen. In Zukunft könnte nicht nur die Analyse der TRAIL Expression als ein prognostischer Marker benutzt werden, sondern die einzelnen Moleküle der Kaskade selbst könnten als therapeutische Ziele zur Verfügung stehen und uns neue, zukunftsweisende Therapiekonzepte dieser Krebserkrankungen ermöglichen.

Zusammenfassung (Englisch)

TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) is a member of TNF gene super-family which is known to induce apoptosis in cancer cells while simultaneously having no effect on normal cells. Due to this unique property of selective apoptosis, the components of TRAIL pathway are currently been explored as therapeutic targets in pre-clinical and clinical trials for various cancers. Tumor cells devise a variety of escape mechanisms to overcome host innate and adaptive immune responses which include loss or mutation of death receptors, up-regulation of FLICE Inhibitory Protein (FLIP) and methylation of caspase-8 encoding genes in terms of TRAIL resistance. To study the implications of TRAIL pathway in cancer pathogenesis, we started with the staining of prostate tissue micro arrays of 200 patients for the presence of TRAIL, its receptors DR4, DR5, DcR1, DcR2 and the inhibitory protein FLIPL. We found major alterations in TRAIL pathway in almost all of the tumors under study, in comparison with normal prostate, including the loss of combined death receptor expression, increase of FLIPL expression or both. Upon association with clinical parameters, we found a gradual loss of death receptors with the advancement of age and Gleason score. The most pivotal finding was the correlation of TRAIL presence in prostate stroma with better prognosis' highlighting the role of tumor microenvironment in prostate cancer pathogenesis.

In ovarian cancer, DR5 was targeted by agonistic antibody AD5-10 which cross-linked with carboplatin to up-regulate DR5 expression.

Consequently there was more than additive effect on apoptosis induction in platin-resistant human ovarian cancer cell lines. Moreover, the combined effect led to a significant reduction in tumor progression in xenograft mouse model which was mediated by natural killer (NK) cells.

This fact was proven by the depletion of NK cells which eventually led to the loss of apoptotic effect demonstrated by AD5-10. FLIPL down-regulation led to increased apoptosis in ovarian cancer cell lines and marked reduction in tumor volume and invasion phenotype in xenograft mouse model.

The expression analysis of TRAIL components in MALT lymphoma revealed a general loss of death receptors, FLIPL and TRAIL. As reported previously, a number of cytogenetic anomalies including t(11;18), t(14;18) and t(1;14) are responsible for NF-B activation and thus contribute in MALT lymphoma pathogenesis. We found that DcR2 plays a similar role of NF-B activation in the MALT lymphomas with normal cytogenetic status. DcR2 was highly expressed in the patient group with no known genetic aberrations and this expression was significantly correlated with NF-B expression. This study was not only the first to investigate TRAIL pathway in MALT lymphoma but also provided a very useful insight into MALT lymphoma pathogenesis in cytogenetically normal patients.

All these data suggest a fundamental role of TRAIL pathway in cancer pathogenesis. Determining the expression of TRAIL proteins can not only be used as a powerful prognostic tool but individual TRAIL components can serve as valuable targets for TRAIL based therapies for cancer treatment in future.