Titelaufnahme

Titel
Oncogene and tumor suppressor network in the myeloproliferative neoplasms / submitted by Thorsten Klampfl
VerfasserKlampfl, Thorsten
Begutachter / BegutachterinKralovics, Robert
Erschienen2013
UmfangV, 99 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Blutbildung / Blutkrebs / Polycythämia vera / Essentielle Thrombozythämie / Primäre Myelofibrose / SNP Mikroarray / whole-exome Sequenzierung / JAK2 / Genetik / Chromosom
Schlagwörter (EN)hematopoiesis / blood cancer / polycythemia vera / essential thrombocythemia / primary myelofibrosis / SNP microarray / whole-exome sequencing / JAK2 / genetics / chromosome
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-4193 Persistent Identifier (URN)
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Oncogene and tumor suppressor network in the myeloproliferative neoplasms [2.88 mb]
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Unter dem Begriff "myeloproliferative Neoplasien" (MPN) werden verschiedene Erkrankungen der Blutbildung zusammengefasst, die eine Überproduktion eines oder mehrerer ausgereifter Zelltypen im periphären Blut zeigen. Ziel dieser Arbeit war es zu einem besseren Verständnis der genetischen Basis dieser Erkrankungen beizutragen. Wir untersuchten über 400 MPN Patienten mittels DNA Mikroarrays und fanden chromosomale Veränderungen in 62,5% aller Fälle. Eine höhere Anzahl genetischer Veränderungen assoziierte signifikant mit dem Alter der Patienten und mit dem Fortschreiten der Erkrankung. Ein Bruchteil der Patienten entwickelt eine post-MPN akute myeloische Leukämie (AML). Wir beschrieben Veränderungen an den Chromosomen 1, 3, 5, 6, 7, 19 und 22, die signifikant mit der Transformation zur AML assoziiert sind. Für häufig vorkommende chromosomale Veränderungen konnten wir folgende Zielgene identifizieren: FOXP1 (Chromosom 3p), TET2 (4q), IKZF1 (7p), CUX1 (7q), ETV6 (12p) und RUNX1 (21q). In einer zweiten Studie kombinierten wir Daten von DNA Mikroarrays mit "whole-exome" Sequenzierdaten um eine detaillierte Analyse von Veränderungen auf Chromosom 11 durchzuführen. Dazu analysierten wir Mikroarraydaten von über 800 Patienten die MPN oder andere myeloide Erkrankungen hatten. Uniparentale Disomien von Chromosom 11 waren mit Mutationen in den CBL, MLL und DDB1 Genen assoziiert. Das Zielgen von Deletionen auf Chromosom 11p war LMO2. Der Verlust eines anderen Abschnitts auf Chromosom 11p war signifikant mit de novo AML assoziiert. Die genetischen Ursachen von MPN erscheinen komplex. Im Blickwinkel des systembiologischen Kontextes lässt sich zeigen, dass verschiedene genetische Veränderungen zu gemeinsamen Mechanismen beitragen. Ein solcher systembiologischer Ansatz erscheint vielversprechend für ein besseres Verständnis der Pathogenese von MPN.

Zusammenfassung (Englisch)

Myeloproliferative neoplasms (MPN) are a group of clonal, stem cell derived disorders of hematopoiesis associated with overproduction of one or more cell types in peripheral blood. We analyzed over 400 MPN patients for chromosomal aberrations using microarray technology. We found that 62.5% of the patients harbored at least one chromosomal aberration. Older patients had significantly more lesions than younger patients. The most significant association was observed between the number of genetic lesions in a patient and disease progression from chronic MPN to acute myeloid leukemia (AML). We found specific aberrations of chromosomes 1, 3, 5, 6, 7, 19 and 22 to be significantly associated with the transformation to AML. We were able to map target genes of recurrent chromosomal lesions including FOXP1, TET2, IKZF1, CUX1, ETV6 and RUNX1 on chromosomes 3p, 4q, 7p, 7q, 12p, and 21q, respectively. In a second project we complemented microarray technology with whole-exome sequencing. We performed a detailed analysis of chromosome 11 in MPN and other myeloid malignancies by analyzing over 800 patient samples. Uniparental disomies of chromosome 11 were associated with mutations in the CBL, MLL and DDB1 genes. A common deletion of chromosome 11p targeted the LMO2 transcription factor. Another frequently deleted region on chromosome 11p was significantly associated with de novo AML. The genetic basis of MPN appears to be complex. Interpretation of the data in a systems biology context has led to the identification of common mechanisms downstream of different lesions - a promising approach towards a better understanding of MPN pathogenesis.