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Bibliographic Metadata

Title
NADPH-Oxidase in active Multiple Sclerosis lesions / submitted by Marie-Therese Fischer
Additional Titles
NADPH-Oxidase in active Multiple Sclerosis lesions
AuthorFischer, Marie-Therese
CensorLassmann, Hans
Published2011
Description69 Bl. : Ill., graph. Darst.
Institutional NoteWien, Med. Univ., Diss., 2011
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Zsfassung in dt. Sprache
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)NADPH-Oxidase / aktiven Multiple Sclerosis Lesionen
Keywords (EN)NADPH-Oxidase / Active Multiple Sclerosis Lesions
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-4061 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
NADPH-Oxidase in active Multiple Sclerosis lesions [5.53 mb]
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Classification
Abstract (German)

Multiple Sclerose (MS) ist eine enzündliche Krankheit des Zentralnervensystem (ZNS) und geht mit Neurodegeneration und dem Verlust von Myelinscheiden einher. Die pathologischen Veränderungen im ZNS sind komplex und weisen je nach Individuum, Stadium der fortschreitenden Krankheit und Art/Beschaffenheit des Entzündungsprozesses ein breites Spektrum auf. Die Mechanismen, die zur Gewebeschädigung führen, sind weitgehend unbekannt; neueste Forschungsergebnisse lassen aber vermuten, dass eine Schädigung der Mitochondrien im Krankheitsprozess eine wesentliche Rolle spielt. Es ist daher von großer Bedeutung für das Verständnis um die Ausbildung und das Fortschreiten der Krankheit, die Ursache solcher mitochondrialen Schäden aufzuklären.

Ein Grund für ausufernden mitochondrialen Schaden sind anhaltend erhöhte Mengen an Sauerstoff- und Sticksoff- Radikalen, und erst kürzlich konnten wir oxidative Veränderungen an Oligodendrozyten und dystrophischen Axonen in aktiven Zonen von MS Lesionen nachweisen. In der hier vorliegenden Studie tragen wir zur Aufklärung möglicher Mechanismen der mitochondrialen Schädigung bei, indem wir eine weitere Quelle für Sauerstoff- und Sticksoff- Radikale identifizieren.

Gen-Expressions-Analysen unterschiedlicher Aktivitätszonen von MS Lesionen haben profunde Unterschiede im Expressionslevel von Molekülen, die an oxidativem Schaden beteiligt sein können, zu Tage gebracht.

Besonders große Unterschiede zwischen ungeschädigter weißer Substanz und Zonen aktiver Gewebeschädigung wurden bei mehreren Untereinheiten der NADPH-Oxidase festgestellt. Mit immunohistochemischen Methoden konnten wir in aktiven Zonen von MS Lesionen erhöhte Protein-Level der Untereinheiten gp91 phox, p22phox, p47phox, NOX1 und NOXO1 nachweisen.

Doppelfärbungen konnten die Ko-Expression der einzelnen Untereinheiten auf Microglia-Zellen und perivaskulären Makrophagen zeigen, was die Zusammensetzung eines funktionellen NADPH-Oxidase Komplexes nahelegt.

Unsere Daten zeigen, dass Mikroglia und Makrophagen durch die NADPH-Oxidase mediierte Produktion oxidativer Radikale maßgeblich an dem entzündunglichen Prozess der Gewebschädigung im ZNS von MS Patienten beteiligt sind.

Abstract (English)

Multiple Sclerosis is a chronic inflammatory disease of the central nervous system, associated with demyelination and neurodegeneration. The mechanisms of tissue injury are poorly understood, but recent data suggest that mitochondrial injury may play an important role in this process. Mitochondrial injury can be triggered by reactive oxygen and nitric oxide species, and we recently provided evidence for oxidative damage of oligodendrocytes and dystrophic axons in early stages of active multiple sclerosis lesions. In this study we identified potential sources of reactive oxygen and nitrogen species through gene expression in carefully staged and dissected lesion areas and by immunohistochemical analysis of protein expression. Genome wide microarrays confirmed the profound mitochondrial injury in active multiple sclerosis lesions, which may serve as an important source of reactive oxygen species. In addition, we found profound differences in the gene expression levels of various nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)-oxidase -subunits between initial multiple sclerosis lesions and control white matter. These results were confirmed at the protein level by means of immunohistochemistry, showing up-regulation of the subunits gp91phox, p22phox, p47phox, NOX1 and NOXO1 in activated microglia in classical active as well as slowly expanding lesions. The subunits gp91phox and p22phox were constitutively expressed in microglia and were up-regulated in the initial lesion. In contrast, p47phox, NOX1 and NOXO1 expression was more restricted to the zone of initial damage or to lesions from patients with acute or early relapsing/remitting multiple sclerosis. Double labeling showed co-expression of the NADPH oxidase subunits in activated microglia and infiltrated macrophages, suggesting the assembly of functional complexes. Our data suggest that the inflammation associated oxidative burst in activated microglia and macrophages plays an important role in demyelination and free radical-mediated tissue injury in the pathogenesis of multiple sclerosis.

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