Titelaufnahme

Titel
Pharmacokinetic-pharmacodynamic-pharmacogenomic modeling of methotrexate in methotrexate-naïve patients with rheumatoid arthritis / submitted by Eva-Luise Hobl
Verfasser / VerfasserinHobl, Eva-Luise
Begutachter / BegutachterinJilma, Bernd
Erschienen2010
Umfang159 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2010
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Methotrexat / Rheumatoide Arthritis / Pharmakokinetik / Pharmakodynamik / Pharmakogenomik
Schlagwörter (EN)Methotrexate / Rheumatoid Arthritis / Pharmacokinetics / Pharmacodynamics / Pharmacogenomics
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-4498 Persistent Identifier (URN)
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Pharmacokinetic-pharmacodynamic-pharmacogenomic modeling of methotrexate in methotrexate-naïve patients with rheumatoid arthritis [2.63 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Die Rheumatoide Arthritis (RA) - eine entzündliche Gelenkserkrankung - kommt weltweit bei bis zu 1% der Bevölkerung vor.

Methotrexat (MTX) - ein Basistherapeutikum - ist aufgrund seines positiven Nut-zen-Risiko-Verhältnisses der Goldstandard zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis. Trotz der belegten Wirksamkeit von MTX stellen die große Variabilität im klinischen Ansprechen sowie das Auftreten von Nebenwirkungen ein Problem in der klinischen Praxis dar.

Da MTX innerhalb von 24 Stunden aus dem Plasma eliminiert wird aber aufgrund intrazellulärer Speicherung über den Zeitraum von einer Woche wirksam ist, eignen sich Serumkonzentrationen nur bedingt, um den Verlauf der Therapie zu überwachen ("Therapeutisches Drug-Monitoring").

Im Gegensatz dazu wird vermutet, dass Methotrexat-Polyglutamate (MTXPGs), intrazelluläre Speicherprodukte, mit dem klinischen Ansprechen auf MTX korrelieren. Die vorliegende randomisiert-kontrollierte, doppelblinde Studie hatte das Ziel, die Rolle der Methotrexat- Polyglutamate als Marker für das klinische Ansprechen zu untersuchen und ein geeignetes pharmakokinetisches-pharmakodynamisches- pharmakogenomisches Modell für Methotrexat in der Therapie der Rheumatoiden Arthritis zu etablieren. Es konnte gezeigt werden, dass die intraerythrozytäre Akkumulation von MTXPGs zur Wirksamkeit des Arzneistoffes beiträgt. Besonders MTXPG2, ein kurzkettiges Polyglutamat, wurde als möglicher Marker für das klinische Ansprechen auf Methotrexat in der Therapie der Rheumatoiden Arthritis identifiziert. Um den Einfluss einer MTX-Therapie auf die Immunantwort von Rheumapatienten zu untersuchen, wurden weiters Genexpressionsanalysen mittels Realtime-PCR (Polymerase Kettenreaktion) durchgeführt. Die Ergebnisse, dass MTX Schlüsselzytokine der Erkrankung wie TNF (Tumor Nekrose Faktor), IL (Interleukin)-6, IL-12A und IL-18 moduliert, geben wichtige Einblicke in den pharmakologischen Wirkmechanismus der Substanz.

Zusammenfassung (Englisch)

Affecting approximately 1% of the adult world population, rheumatoid arthritis (RA) is the most common inflammatory joint disease.

Due to its positive benefit-risk ratio, Methotrexate (MTX), a DMARD (Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug), is first-line therapy in rheumatoid arthritis. Alt-hough the drug is very effective, the large inter-patient variability regarding efficacy and frequency of adverse events are major drawbacks. Because the drug is eliminated from plasma within 24 hours, serum levels are not suitable for drug monitoring, since methotrexate is efficacious for one week due to intracellular storage. In contrast, the circulating intracellular levels of MTX polyglutamates (MTXPG) in erythrocytes are supposed to correlate with clinical efficacy. The presented randomized, double-blinded controlled clinical trial was designed to investigate the role of methotrexate polyglutamates as marker for clinical response and to establish a pharmacokinetic-pharmacodynamic-pharmacogenomic model of methotrexate in MTX-naïve patients with rheumatoid arthritis. It was shown, that the accumulation of methotrexate polyglutamates in erythro-cytes has an impact on drug efficacy. In particular, MTXPG2 - a short-chain poly- glutamate - was identified as a potential marker for clinical outcome and drug monitoring in rheumatoid arthritis. To establish an appropriate model combining pharmacokinetics, pharmacodynamics and pharmacogenomics, gene expression analysis using realtime-PCR (Polymerase Chain Reaction) was performed to evaluate the influence of methotrexate on the immune response of patients with rheumatoid arthritis. The results, that MTX modulates key cytokines involved in the pathogenesis of the disease like TNF (Tumor Necrosis Factor), IL (Interleukin)-6, IL-12A and IL-18, provide important insights in its mode of pharmacological action in rheumatoid arthritis.