Titelaufnahme

Titel
GABAA [GABA tief A] receptors in limbic brain areas of wild-type mice and in the HAB/NAB model of trait anxiety
Verfasser / VerfasserinMilenkovic, Ivan
Begutachter / BegutachterinSieghart, Werner
Erschienen2014
UmfangXIII, 117 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)GABAA Rezeptoren / Hippocampus / Interneurone / Gyrus dentatus / CA1 / Angst / HAB/NAB Mausmodel
Schlagwörter (EN)GABAA receptors / hippocampus / interneuron / dentate gyrus / CA1 / trait anxiety / HAB/NAB mouse model
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-2633 Persistent Identifier (URN)
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GABAA [GABA tief A] receptors in limbic brain areas of wild-type mice and in the HAB/NAB model of trait anxiety [29.83 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Unsere tagtägliche Erfahrung ist stark von Hirnstrukturen abhängig, welche zum limbischen System gehören: neuronale Netzwerke im Hippocampus sind an der Verarbeitung von Informationen betreffend Raum und Zeit beteiligt und erzeugen auf diese Weise das Gedächtnis. Komplexe Netzwerke in der Amygdala stellen die morphologische Basis für Gefühle, Furcht und Angst dar. In beiden Systemen wird die Aktivität der neuronalen Netzwerke durch GABAerge Interneurone präzise kontrolliert.

Störungen der inhibitorischen Interneurone verursachen eine Reihe von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, wie z.B. Epilepsie und Angststörungen. GABAA Rezeptoren sind Chloridionenkanäle, welche die inhibitorische Kontrolle im Hippocampus und in der Amygdala vermitteln.

Von insgesamt 19 verschiedenen Untereinheiten setzen sich funktionale Rezeptoren aus jeweils fünf Untereinheiten zusammen. Die häufigsten Rezeptoren bestehen aus zwei alpha, zwei beta und einer gamma Untereinheit. Spezifische Lokalisierung, Funktion und Pharmakologie der Rezeptoren ist von der Zusammensetzung verschiedener Rezeptor-Subtypen abhängig. Viele klinisch relevante Substanzen, wie z.B. Barbiturate, Anästhetika und Ethanol wirken auf GABAA Rezeptoren. Benzodiazepin- sensitive Rezeptoren enthalten alpha1, alpha2, alpha3 oder alpha5 Untereinheiten, in Kombination mit einer beliebigen beta oder gamma Untereinheit. Synaptische Rezeptoren vermitteln schnelle, phasische Inhibierung, wogegen extrasynaptische Rezeptoren, wie z.B. jene mit einer delta-Untereinheit, tonische Inhibierung vermitteln. Diese Arbeit präsentiert Ergebnisse einer umfangreichen Charakterisierung von GABAA Rezeptoren und deren Untereinheiten in limbischen Strukturen des Maushirns. Der erste Teil präsentiert Daten aus dem HAB/NAB Maus- Angstmodel und legt eine Reduktion von GABAA Rezeptoren im zentralen Nukleus der Amygdala und in verschiedenen Schichten des Hippocampus von HAB Mäusen nahe. Die Gesamtreduktion der GABAA Rezeptoren könnte auf eine Reduktion von alpha2 und delta Untereinheiten zurückzuführen sein.

Der zweite Teil präsentiert Daten aus einer umfangreichen Charakterisierung der delta Untereinheit- exprimierenden Interneurone im Hippocampus. Während einige der Zellen, welche Markerproteine für Interneurone exprimieren, keine Ko-Expression mit delta Untereinheiten zeigen, sind andere Markerproteine - alleine oder in Kombination - stark mit delta Untereinheiten assoziiert. Dies weist darauf hin, dass spezifische Interneurone robuste GABAergische Kontrolle erhalten und delta Untereinheiten in ihren Rezeptoren enthalten. Des Weiteren exprimieren gewisse Interneuron-Subpopulationen alpha1, beta2 und delta Untereinheiten auf ihren extrasynaptischen Membranen und implizieren somit einen spezifischen Interneuron-Typ von GABAA Rezeptoren. Die in dieser Arbeit vorgelegten Ergebnisse können zum besseren Verständnis der neuronalen Schaltkreise, welche emotionalen und mnemonischen Prozessen zugrunde liegen, beitragen. Dies kann bei der Entwicklung effektiver, gezielter Therapien gegen Erkrankungen, welche das GABAergische System beeinflussen, helfen.

Zusammenfassung (Englisch)

Our everyday experience is highly dependent on the brain structures belonging to the limbic system: neuronal networks in the hippocampus are involved in processing of information related to space and time, thus generating the memory. Complex networks in the amygdala represent the morphological basis of emotions, fear, and anxiety. In both systems, the activity of neuronal networks is tightly controlled by GABAergic inhibitory neurons. Disturbance in this inhibitory control results in a variety of neurologic and psychiatric disorders, including epilepsy and anxiety disorders. GABAA receptors are chloride ion channels that mediate the inhibitory control in both the hippocampus and the amygdala. Five subunits assemble into functional receptors from a total of 19 different subunits. The most abundant receptors are composed of two alpha, two beta and one gamma subunit. Depending on their subunit composition, different receptor subtypes exhibit specific localization, function, and pharmacology. GABAA receptors are the site of action of many clinically relevant substances, like benzodiazepines, barbiturates, anaesthetics, and ethanol. The benzodiazepine sensitive receptors contain alpha1, alpha2, alpha3, or alpha5 subunits in combination with any beta and a gamma subunit. Receptors localized synaptically mediate fast, phasic inhibition, whereas extrasynaptic receptors, such as delta- containing receptors, mediate tonic inhibition. This thesis presents results of an extensive characterization of GABAA receptors and their subunits in limbic structures of the mouse. The first part presents data on the HAB (high anxiety behaviour) / NAB (normal anxiety behaviour) mouse model of trait anxiety, suggesting a lower expression of GABAA receptors in the central nucleus of the amygdala and in different hippocampal layers of HAB mice. A lower expression of alpha2 and delta subunits might be responsible for this effect. The second part presents data on an extensive characterization of delta subunit-expressing interneurons in the hippocampus. Whereas some cells expressing marker proteins for interneurons completely lacked co-expression of delta subunits, other marker proteins or their combinations showed strong association with delta subunits, suggesting that specific interneurons receive a robust GABAergic control and use delta subunits in their receptors. Moreover, selected interneuronal subpopulations express alpha1, beta2, and delta subunits along their extrasynaptic membranes, thus identifying a specific interneuron- type of GABAA receptors.

Results presented in this thesis may have a great impact on better understanding neuronal circuitries underlying emotional and mnemonic processes. This could help to develop effective targeted therapies for conditions or diseases affecting the GABAergic system.