Titelaufnahme

Titel
Elucidating the molecular mechanisms of oxidative damage in viral hepatitis / submitted by MSc Anannya Bhattacharya
Weitere Titel
Aufklärung der molekularen Mechanismen der oxidativen Schädigung in viraler Hepatitis
VerfasserBhattacharya, Anannya
Begutachter / BegutachterinBergthaler, Andreas
ErschienenWien, 2016
UmfangVII, 80 Seiten : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Typ I interferon / Virale Hepatitis / oxidativen Stress
Schlagwörter (EN)Type I interferon / Viral Hepatitis / oxidative stress
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7937 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
 Das Werk ist frei verfügbar
Dateien
Elucidating the molecular mechanisms of oxidative damage in viral hepatitis [7.54 mb]
Links
Nachweis
Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Virale Hepatitis zählt zu den häufigsten Todesursachen, die durch Lebererkrankungen verursacht werden. Sie zeichnet sich durch eine komplexe Pathogenese aus, die sowohl durch Mechanismen des Immunsystems als auch durch Veränderungen in der zellulären und gewebsspezifischen Homöostase ausgelöst wird und letzten Endes zu einem schweren Leberschaden führt. Die durch das Virus ausgelöste Immunpathologie wird in erster Linie durch Zellpopulationen und Botenstoffe ausgelöst, die ein natürlicher Bestandteil der antiviralen Immunantwort sind. Eine Veränderung in der Homöostase entsteht durch Ungleichgewichte im physiologischen Zustand der beteiligten Zellen. Beispielsweise kann das intrazelluläre Redox-Gleichgewicht verändert werden, was zu einer erhöhtem oxidativen Stress führen kann. Es wurde gezeigt, dass solch oxidativer Stress ein wichtigen Parameter ist, der zur Pathologie einer viralen Hepatitis beiträgt. Trotz dieser Erkenntnis sind die molekularen Mechanismen, die zu einer Zunahme an oxidativem Stress während einer viralen Infektion führen, sowie die Rolle der anti-oxidativen Schutzmechanismen des Wirtes, beispielsweise den Superoxid-Dismutasen (SODs), bisher wenig verstanden. In dieser Arbeit zeigen wir einen bisher nicht beschriebenen Mechanismus, wie Typ I Interferon (IFN-I), welches ein Botenstoff des angeborenen Immunsystems ist, zu oxidativem Leberschaden führen kann. Wir haben außerdem das anti-oxidative Enzym Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) als den essentiellen Wirtsfaktor identifiziert, der die Leber während einer viralen Infektion vor oxidativem Stress schützt. Nach einer viralen Infektion der Leber haben wir beobachtet, dass dies zu einer Herunterregulation von SOD1 führt. Sod1-/- Mäuse zeigten nach einer viralen Infektion erhöhte Entzündungsreaktionen und erhöhten Leberschaden. Dieser konnte durch Behandlung der Mäuse mit einem Antioxidans rückgängig gemacht werden. Die Behandlung von Wildtyp-Mäusen mit IFN-I verringerte die Expression von SOD1 in der Leber und führte in nichtinfizierten Sod1-/- und Wildtyp-Mäusen zu einem oxidativen Leberschaden. Zusätzlich hat eine Blockade der IFN-I-Signalwege dazu geführt, dass sowohl Wildtyp- als auch Sod1-/- Mäuse nach viraler Infektion vor Leberschaden geschützt waren. Aus den Ergebnissen dieser Arbeit leitet sich ein neues Konzept einer vom angeborenen Immunsystem-induzierten Immunpathologie ab, welches IFN-I-Signalwege auf neuartige Weise mit der Redox-Homöostase und Gewebeschaden in der Leber in Zusammenhang bringt.

Zusammenfassung (Englisch)

Viral hepatitis is a primary cause of mortality due to liver diseases worldwide. It manifests with a complex pathogenesis that involves immune-related events and altered cellular and tissue homeostasis, both of which eventually drive liver damage.

The immunological response of the host to the viral infection involves various cellular populations and mediators. The altered cellular homeostasis, on the other hand, refers to disruptions in the physiological state of the cell. This includes, for example, an imbalance in the cellular redox state, a consequence of which would be oxidative stress. One of the important factors implicated in the pathology of viral hepatitis is oxidative stress. However, there are several aspects till date that are not clearly understood, for example, what molecular mechanisms are responsible for initiating oxidative stress and what roles do the host anti-oxidative systems such as superoxide dismutases (SODs) play in protecting the host from liver damage. We describe a new concept of how type I interferon (IFN-I), a branch of the innate immune system induces oxidative stress and subsequently liver damage. We further identified the key antioxidant enzyme superoxide dismutase 1 (SOD1) as an essential host factor that prevented oxidative stress and hepatitis. Upon viral infection of the liver, we observed dysregulation of redox pathways, which included downregulation of SOD1. Sod1-/- mice suffered from exacerbated hepatitis compared to wild type mice post viral infection, which was ameliorated upon administration of antioxidant. Type I interferon (IFN-I) downregulated Sod1 in wild type mice on a transcriptional level and was sufficient to cause oxidative damage in the livers of Sod1-/- and wild type mice in the absence of infection. Moreover, both WT and Sod1-/- mice were protected against virus-induced hepatitis upon blocking IFN-I signaling.

These results provide a new concept of innate immunity-driven immunopathology, connecting IFN-I signaling with redox homeostasis and tissue damage.