Titelaufnahme

Titel
The non-receptor protein tyrosine kinases Btk and Tec and their role in macrophages in response to infection / submitted by Afitap Derya Köprülü
Verfasser / VerfasserinKöprülü, Afitap Derya
Begutachter / BegutachterinEllmeier, Wilfried
Erschienen2013
Umfang128 Bl. : graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Tec Kinasen / Btk / Tec / Makrophagen / TLR / Listeria monocytogenes / Infektion / Signaltransduktion
Schlagwörter (EN)Tec kinases / Btk / Tec / macrophages / TLR / Listeria monocytogenes / infection / signaltransduction
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5640 Persistent Identifier (URN)
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The non-receptor protein tyrosine kinases Btk and Tec and their role in macrophages in response to infection [28.65 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Mutationen in Tec-Kinasen (Tec, Btk, Bmx, Itk und Rlk) sind Ursache schwerer Immundefizienzen bei Menschen und ähnlicher Funktionsstörungen bei Mäusen. Funktionen von Tec-Kinasen bei der Regulation der Entwicklung, Aktivierung und Differenzierung von Lymphozyten wurden gut charakterisiert. Etliche Studien beschreiben Funktionen von Tec-Kinasen auch in myeloiden Zellen wie z. B.

Makrophagen. Dennoch gibt es nur wenig Wissen über die Rolle von Tec-Kinasen während Infektionen mit lebenden Pathogenen.

Im ersten Teil meiner Ph.D.-Arbeit habe ich die Rolle der Bruton's Tyrosinkinase (Btk) in der Immunantwort auf Listeria monocytogenes (Lm) untersucht. Nach Infektion mit Lm wurde Btk in Knochenmarksmakrophagen (KMM) aktiviert und Btk-/- KMM produzierten mehr Zytokine. Da es keine Unterschiede in der Immunantwort auf Hitze-getötete Lm zwischen Wildtyp (wt) und Btk-/- KMMs gab, deuten die Daten auf eine Rolle für Btk in der durch intrazelluläre Lm induzierten Signaltransduktion. Außerdem waren Btk-/- Mäuse resistenter gegen Lm als wt Mäuse, was mit einer reduzierten Bakteriendichte in Btk-/- Mäusen korrelierte.

Zusammengefasst zeigen meine Daten eine wichtige regulatorische Funktion von Btk in Makrophagen während Infektionen mit Lm.

Im zweiten Teil meiner Ph.D.-Arbeit habe ich eine komprehensive funktionelle Analyse von Tec-Kinase-defizienten Makrophagen nach TLR-Aktivierung durchgeführt. Dafür habe ich Zytokinproduktion und andere Effektorfunktionen von Btk-/-, Tec-/- und Btk/Tec-doppeldefizienten KMM nach Stimulierung mit TLR-Liganden studiert. Ich konnte zeigen, dass Btk und Tec unterschiedlich benötigt werden und dass sie weiters bei der Phagozytose von bakteriellen Fragmenten eine Rolle spielen.

Zusammengefasst stellen die Ergebnisse meiner Dissertationsarbeit neuartige Funktionen für die Tec-Kinasen Btk und Tec in unterschiedlichen Aspekten der Immunantwort von Makrophagen auf Infektionen dar.

Zusammenfassung (Englisch)

Mutations in Tec family kinases (TFK) (Tec, Btk, Bmx, Itk and Rlk) can cause severe immunodeficiencies in humans and similar disorders in mice. The functions of TFKs have been well described in the lymphoid lineage where they regulate lymphocyte development, activation and differentiation. Several studies investigated also the function of TFKs in cells of the myeloid lineage such as in macrophages. However, there is little knowledge about the role of TFKs during infections with live pathogens.

In the first part of my Ph.D. thesis studies, I investigated the role of Bruton's tyrosine kinase (Btk) in the immune response to Listeria monocytogenes (Lm). In response to Lm, Btk was activated in bone marrow-derived macrophages (BMMs) and Btk-/- BMMs showed enhanced cytokine secretion. Since there was no difference in the response to heat-killed Lm between wild-type (wt) and Btk-/- BMMs, the data suggest a role for Btk in signaling pathways induced by intracellular Lm.

Moreover, Btk-/- mice displayed enhanced resistance to Lm compared to wt mice and this correlated with enhanced cytokine levels in the serum and reduced bacterial burden in infected Btk-/- mice. Together, these data suggest an important regulatory role for Btk in macrophages during Lm infection.

In the second part of my Ph.D. thesis I initiated a comprehensive functional analysis of TFK-deficient macrophages upon activation via TLRs. For this purpose, I studied cytokine production and other effector functions of Btk-/-, Tec-/- and Btk/Tec-double-deficient BMMs in response to stimulation with various TLR ligands. The results of this part of my thesis revealed that Btk and Tec are differentially utilized in different TLR pathways and that they are further required for efficient phagocytosis of bacterial fragments.

Taken together, the results of my Ph.D. thesis reveal novel roles for the TFKs Btk and Tec in different aspects of the innate immune response of macrophages to infection.