Titelaufnahme

Titel
Visceral adipocyte LMO3 generates a GC-amplification loop promoting human adipogenesis via PPARy [PPAR tief y / submitted by Josefine Lindroos
Verfasser / VerfasserinLindroos, Josefine
Begutachter / BegutachterinWagner, Oswald
Erschienen2013
Umfang80 Bl. : Ill., graph. Darst., Kt.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)LMO3 / Fett / Adipocyten / Glukokortikoid
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-6381 Persistent Identifier (URN)
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Visceral adipocyte LMO3 generates a GC-amplification loop promoting human adipogenesis via PPARy [PPAR tief y [6.81 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Aufgrund der weltweiten Fettleibigkeits-Epidemie bedarf es der Entwicklung eines fundierten Verständnisses der physiologischen Systeme, welche nicht nur die Energiebilanz und Energiespeicherung, sondern auch die Entwicklung von Fettzellen (sog. Adipogenese) steuern. Es ist bekannt, dass intrazellulär erhöhte, aktive Glukokortikoidspiegel (katalysiert durch das Enzym 11[beta]-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ-1 (11[beta]HSD1)) in Fettgewebe, zu einer erhöhten viszeraler Fettbildung führen. Basierend auf genomischen Screenings konnte ich zeigen, dass Glukokortikoide (GC) für die Bildung von Lim domain only 3 (LMO3) im Rahmen der Adipozytendifferenzierung verantwortlich sind. Dieses menschliche, GC-abhängige Adipozyten-spezifische Gen (LMO3), wurde hier zum ersten Mal in einer Fettdepot-spezifischen Art identifiziert, und darüberhinaus waren nur viszerale, nicht aber subkutane LMO3 Spiegel eng mit der Expression von 11[beta]HSD1 korreliert. GCs induzieren in der frühen Phase der Adipozytendifferenzierung LMO3 über einen 11[beta]HSD1 und GC-Rezeptor abhängigen, positiven Feedback-Mechanismus, der zusätzlich von CEBP[beta] reguliert wird. Keine solche Induktion wurde in der murinen Adipogenese beobachtet, und dadurch eine Spezifität für den menschlichen Organismus hervorhebt. Unter Verwendung von Modellen, die eine Verstärkung oder einen Funktionsverlust von LMO3 bedingen, konnte gezeigt werden, dass eine Überexpression von LMO3 die Adipogenese fördert, während eine Unterdrückung von LMO3 die Adipogenese blockiert; und zwar durch eine selektive Induktion der proadipogenen PPARg-Achse.

Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Veränderungen der LMO3 Expression in spezifischen Fettdepots eine wichtige Rolle bei der Adipozytendifferenzierung und Triglyceridakkumulation spielen, und letztlich, hervorgerufen durch erhöhte GC Spiegel, zu einer nachteiligen Umverteilung und Funktion des Fettgewebes im metabolischen Syndrom führen können.

Zusammenfassung (Englisch)

The global epidemic of obesity has amplified throughout the last decades, highlighting the importance of understanding energy intake and -expenditure, including the mechanisms regulating adipogenesis i.e. the development of fat cells. Elevated active intracellular glucocorticoid (catalysed by the enzyme 11[beta]-hydroxysteroid dehydrogenase type-1 (11[beta]HSD1)) in adipose tissue, has been shown to result in increased visceral obesity. Through genomic screening we highlighted Lim domain only 3 (LMO3) to be induced throughout glucocorticoid stimulated adipocyte differentiation. This human GC-dependant adipose gene (LMO3) was identified for the first time in a depot-specific manner and visceral, but not subcutaneous LMO3 levels were tightly correlated with 11[beta]HSD1 expression. In early human adipose stem cell differentiation, GCs induced LMO3 via a positive feedback mechanism by 11[beta]HSD1 and the GC receptor, additionally regulated by CEBP[beta].

No such induction was observed in murine adipogenesis, emphasising its human specificity. Using both a gain- and loss of function model, LMO3 overexpression promoted-, while silencing of LMO3 suppressed adipogenesis, via selective induction of the proadipogenic PPAR[gamma]-axis. In summary, fat depot variances of LMO3 expression could play an important role in adipocyte differentiation and triglyceride accumulation, ultimately contributing to the detrimental redistribution and function of adipose tissue in metabolic syndrome in response to high GCs.