Titelaufnahme

Titel
Evaluation of therapeutic interventions against malaria / submitted by Khalid Rehman
Weitere Titel
Bewertung der therapeutischen Interventionen gegen Malaria
Verfasser / VerfasserinRehman, Khalid
Begutachter / BegutachterinRamharter, Michael
ErschienenWien, 2016
Umfang99 Seiten : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2016
Anmerkung
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Malaria / Artesunate / zerebrale Malaria / therapeutischer Hypothermie / Hämolyse
Schlagwörter (EN)Malaria / Artesunate / cerebral malaria / therapeutic hypothermia / haemolysis
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7859 Persistent Identifier (URN)
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Evaluation of therapeutic interventions against malaria [6.86 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Die Malaria ist eine Erkrankung, die die Menschheit schon seit Jahrtausenden plagt. Obwohl bereits in früheren Zeiten Versuche unternommen wurde die Malaria zu bekämpfen und einzudämmen, stellte sich der erste Durchbruch in der westlichen Medizin erst im 18. Jahrhundert ein, als Chinin zum ersten Mal in großem Maßstab eingesetzt wurde. Gegen Ende des 19. Jahrhunderts konnte der Malaria-verursachende Parasit entdeckt werden, und Moskitos wurden als Vektoren der Malariatransmission identifiziert. Diese Entdeckungen führten schlussendlich zur Entwicklung effektiver Präventionsstrategien und Behandlungsmöglichkeiten. Trotz allen wissenschaftlichen Fortschrittes in der Prävention und Therapie fällt auch heute immer noch statistisch gesehen alle zwei Minuten ein Kind der Malaria zum Opfer.

Man unterscheidet zwischen der unkomplizierter und der schwerer Malaria.Das Hauptcharakteristikum der Malaria ist intermittierendes Fieber. Schwere Malaria zeichnet sich durch progressives Versagen verschiedener Organsystem aus. Eine wichtige Komplikation ist die zerebrale Form, bei der sich zunehmend neurologische Defizite einstellen. Die zerebrale Malaria ist selbst unter optimalen und modernsten medizinischen Bedingungen mit einer hohen Letalität assoziiert.

Unkomplizierte Formen der Falciparum-Malaria werden mit Artemisinin-basierten Kombinationstherapien (ACTs) behandelt. Bei der schweren Form ist nach Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation intravenöses Artesunat angezeigt. Diese Empfehlungen basiert auf rezenten klinischen Studien, die einen Überlebensvorteil unter intravenösem Artesunat verglichen mit Chinin bei schwere Malaria nachweisen konnten.

Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Effekt von therapeutischer Hypothermie auf das Parasitenwachstum sowie auf die Wirksamkeit malariahemmender Medikamente evaluiert.

Dabei wurden in-vitro Testungen durchgeführt, um das Wachstumsverhalten der Malariaparasiten bei drei verschiedenen Temperaturen zu analysieren. Es konnte gezeigt werden, dass die Parasiten bei 32C signifikant langsamer wuchsen als bei 37C. Interessanterweise war das Wachstum bei 41 C am langsamsten. Dies ist insofern von Bedeutung, als dass bei einer Malariaerkrankung fiebersenkende Medikamente Teil der Therapie sind. Auf Grund unserer Resultate stellt sich daher die Frage, ob diese klinische Praxis möglicherweise kontraproduktiv sei und zu einer Erhohung der Parasitämie führen könnte.

Des Weiteren wurde die Wirkung verschiedener Malariamedikamente (Chloroquin - CQ, Mefloquine - MQ und Dihydroartemisinin- DHA) bei denselben Temperaturen untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Hemmkonzentrationen von CQ und MQ durch die Hypothermie nicht beeinflusst wurden. Bei DHA jedoch war die IC50 bei 32C signifikant niedriger.

Um weitere mögliche alternative therapeutische und präventive Optionen zu untersuchen, wurde auβerdem die malariahemmende Aktivität von Immunsuppressiva analysiert. Dabei stellte sich heraus, dass die IC von Mykophenolsäure in einem Bereich lag, der im Plasma durchaus auch bei der Indikation Organtransplantation erreicht wird. Dieses Faktum könnte sich als Vorteil für organtransplantierte Patienten in Malariagebieten oder bei Reisen in malariaendemische Gegenden herausstellen.

Um die zusehends bedeutsamer erscheinenden Nebenwirkungen von Artemisininen und seinen Abkömmlingen zu beleuchten, wurde ein systematischer Review über die mit Artemisinin und seinen Derivaten assoziierte Hämolyse durchgefuhrt. Dabei konnte gezeigt werden, dass ein Zusammenhang zwischen dem intravenöse Gebrauch von Artesunat und verzögerter Hämolyse besteht. Zwei verschieden Hämolysemuster wurden beobachtet: (a) Späthämolyse und (b) persistierende Hämolyse. Dieser Review beschreibt zum ersten Mal die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer klinisch signifikanten Hämolyse und veranschaulicht Konsequenzen für die klinische Nachbeobachtung von Patienten.

Sulphadoxin/Pyrimethamin (SP) ist die derzeitige Malariaprophylaxe der Wahl für Schwangere in den Hochendemiegebieten Afrikas. Auf Grund von Resistenzentwicklungen werden neuere Substanzen wie z.B. Mefloquin (MQ) als Alternativen evaluiert. SP hat eine bekannte in-vitro Aktivität gegen Streptokokken der Gruppe B (GBS), bakterielle Pathogene, die mit perinataler Morbidität und Mortalität assoziiert ist. Wir verglichen den Effekt von MQ und SP als Malariaprophylaxe wahrend der Schwangerschaft auf die GBS-Kolonisation der schwangeren Studienteilnehmerinnen. In dieser randomisierten kontrollierten klinischen Studie konnte zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied in der Haufigkeit von GBS- Kolonisation festgestellt werden.

Zusammenfassung (Englisch)

Malaria is a disease which has haunted mankind for millennia. Although different measures were taken to treat and control malaria in former times, major breakthroughs started to come only in 18th century, when quinine was first used on a large scale. At the end of the19th century the malaria parasite was discovered and mosquitoes were established as the vector of malaria transmission. These discoveries led to the development of effective prevention strategies and causal treatment options. Today, despite the important scientific advances in malaria treatment and prevention every two minutes a child dies of malaria.

Malaria can present as uncomplicated or severe malaria. Intermittent fever is the main clinical characteristic of malaria. Severe malaria is characterized by progressive failure of vital organ systems of the body. An important complication is cerebral malaria (CM), characterized by progressive neurological deficits. CM is associated with high mortality even in high resource settings.

Uncomplicated falciparum malaria is treated with artemisinin based combination therapies (ACTs). For severe malaria, treatment with iv artesunate is recommended by WHO. This recommendation is based on clinical trials demonstrating that iv artesunate is better than iv quinine in reducing malaria related mortality in patients with severe malaria.

One of the aims of this thesis was to evaluate hypothermia as adjunctive therapy for severe malaria. For this purpose, the effect of hypothermia on parasite growth and the activity of anti-malarial drugs were evaluated. We conducted in vitro tests investigating growth patterns of malarial parasites at three different temperatures. We found that growth of parasites was significantly reduced at 32C compared to 37C. Interestingly, at 41Cgrowth of parasites was lowest. This is interesting since the current practice of malaria treatment apart from antimalarials is to reduce fever. From our results it may be speculated that reduction in temperature might actually lead to an increase in parasitemia.

The efficacy of antimalarial drugs i.e. chloroquine (CQ), mefloquine (MQ) and dihydroartemisinin (DHA) at these three temperatures was also evaluated. It was observed that inhibitory concentrations (IC) of CQ and MQ were not affected by hypothermia. However, IC50 for DHA was significantly lower at 32C.

To further evaluate potential alternative treatment and prevention options we also looked at the antimalarial activity of immunosuppressive drugs. We found that mycophenolic acid had IC which was within the plasma concentration range, when it is used in patients with organ transplants. This could prove helpful in organ transplant patients in malaria endemic regions or for travellers to endemic regions.

To look at the emerging and clinically significant adverse effects of artemisinin derivatives, a systematic review of haemolysis associated with artemisinin and its derivatives was conducted. The review showed that, the use of iv artesunate is associated with delayed haemolysis. Two different patterns of haemolysis were observed a) delayed haemolysis b) persistent haemolysis. This review describes for the first time the probability for the occurrence of clinically significant haemolysis and demonstrates implications for the clinical follow up of patients.

Sulphadoxine/pyrimethamine (SP) is currently drug of choice for intermittent preventive treatment (IPTp) of malaria in pregnancy in high transmission regions of Africa. Due to resistance against SP, other drugs such as mefloquine (MQ) are investigated for this indication. SP has in vitro activity against Group B streptococcus (GBS), which is a bacterial pathogen associated with important perinatal morbidity and mortality. We compared the effect of MQ and SP on the colonization of Group B streptococcus in pregnant women, when both are used as (IPTp) for malaria during pregnancy. This randomized controlled clinical trial demonstrated no difference in GBS colonization in the two groups.