Titelaufnahme

Titel
The role of growth hormone receptor in liver fibrosis and cancer / submitted by Patricia McMahon
VerfasserMcMahon, Patricia
Begutachter / BegutachterinCasanova, Emilio
Erschienen2015
UmfangXVI, 116 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Leber / Leberfibrose / Leberkrebs / Wachstumshormon Rezeptor / insulinähnlichem Wachstumsfaktor 1
Schlagwörter (EN)Liver / Liver fibrosis / Liver cancer / Growth hormone receptor / Insulin-like growth factor 1
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5719 Persistent Identifier (URN)
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The role of growth hormone receptor in liver fibrosis and cancer [10.8 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Leberfibrose ist ein Wundheilungsprozess, der durch chronische Verletzungen der Leber entsteht. Dabei wird das geschädigte Gewebe durch Bindegewebe ersetzt. Die Akkumulation von fibrösem Narbengewebe kann wiederum zur Schädigung der normalen Leberarchitektur führen. Die Krankheit kann unterschiedliche Ursachen haben und wird vor allem durch virale Infektionen, toxische Substanzen, sowie Cholestasen und als Folge einer nicht-alkoholische Fettleber verursacht. Es ist allgemein anerkannt, dass Fibrose in der Leber zu Zirrhose und diese anschließend zu Leberkrebs führen kann, welcher eine der wenigen Krebsarten mit steigender Mortalität darstellt, da es hierfür nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten gibt. Oftmals geht die Leberfibrose und -zirrhose mit der Unempfindlichkeit gegenüber Wachstumshormon (GH) einher. Diese manifestiert sich in erhöhten Spiegeln von zirkulierendem GH und verringerten Mengen an insulinähnlichem Wachstumsfaktor 1 (IGF-1). Trotz der Assoziation von GH-Resistenz und Leberzirrhose im Menschen ist es nicht bekannt, ob GH-Resistenz eine Hauptursache für Leberfibrose ist, oder eine Nebenwirkung einer fehlerhaft funktionierenden Leber in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit darstellt. Um mehr Einblick in die Rolle des Wachstumshormon-Rezeptors (GHR) bei der Entstehung der Leberfibrose zu gewinnen, kreuzten wir Mäuse ohne Ghr (Ghr-/-) mit einem Maus-Modell der entzündlichen Cholestase und Leberfibrose, der Mdr2 (Mdr2-/-) Knockout-Maus. Doppel Knock-out-Mäuse (Ghr-/-;Mdr2-/-) entwickelten einen weiter fortgeschrittenen und schwereren Leberfibrose-Phänotyp als Mdr2-/- Mäuse. Dies wurde durch erhöhte Leberwerte, massive Bindegewebs-Akkumulation und Gallengangs Vermehrung dargelegt.

Zusätzlich konnten wir zeigen, dass wichtige leberschützende Gene in Ghr-/-;Mdr2-/- Mäusen stark herunterreguliert waren. Dabei handelt es sich um Leber-Nukleärer-Faktor 6 (Hnf6), epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (Egfr) und insulinähnlichem Wachstumsfaktor 1 (Igf1). Im Einklang mit diesen Ergebnissen beobachteten wir eine deutliche Erhöhung des programmierten Zelltodes in Hepatozyten, sowie erhöhte Konzentrationen von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), verglichen mit Kontrollmäusen. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Fehlen eines GHR Hepatozyten anfälliger auf toxische Gallensäuren macht und die Apoptoserate erhöht. Diese Hypothese wurde durch Ghr-/- Mäuse, die mit einer 1% Cholsäure-haltigen Diät gefüttert wurden, dahingehend unterlegt, dass diese Behandlung in Apoptose der Hepatozyten resultierte. Des Weiteren detektierten wir erhöhte ROS-Produktion und Gallen Infarkte. Obwohl Ghr-/-;Mdr2-/- Mäuse eine schwere Leberfibrose entwickelten, zeigten sie, im Vergleich zu Mdr2-/- Mäusen, eine tiefgreifende Reduktion der Tumorentwicklung. Dies legt nahe, dass das Fehlen von GHR in cholestatischen Lebererkrankungen die Progression von Fibrose/Zirrhose zu Leberkrebs verzögert.

Zusammenfassung (Englisch)

Liver Fibrosis represents a wound healing process, caused through chronic insults of the liver in which the damaged tissue is replaced by extracellular matrix. This excessive accumulation of fibrous connective tissue can lead to scarring, which can disrupt normal liver architecture. The disease can result from many physiological insults such as; viral infections, toxins as well as cholestasis and non-alcoholic liver disease (NAFLD). It is commonly accepted that fibrosis in the liver can result in cirrhosis which can subsequently lead to liver cancer, one of the few cancers with rising mortality due to limited treatment options. Liver fibrosis is frequently linked to growth hormone (GH) resistance, which manifests itself as increased levels of circulating GH and reduced levels of insulin-like growth factor 1 (IGF-1). Despite the association of GH resistance and liver cirrhosis in humans, it is not known whether GH resistance represents a major cause of liver fibrosis or rather appears to be a side effect of a malfunctioning liver at advanced stages of the disease. To gain more insight of the role of growth hormone receptor (GHR) in the establishment of liver fibrosis, we crossed mice lacking Ghr (Ghr-/-) with a mouse model of inflammatory cholestasis and liver fibrosis, the Mdr2 (Mdr2-/-) knockout mouse. Double knock out mice (Ghr-/-;Mdr2-/-) developed a more advanced and severe liver fibrosis phenotype relative to Mdr2-/- mice, demonstrated by increased levels of liver damage parameters, extensive ECM accumulation and bile duct proliferation. In addition, hepato-protective genes such as hepatic nuclear factor 6 (Hnf6), epidermal growth factor receptor (Egfr) and insulin-like growth factor 1 (Igf1) were profoundly down-regulated in Ghr-/-;Mdr2-/- mice.

In line with these results, we detected a significant increase in hepatocyte apoptosis and elevated levels of reactive oxygen species (ROS) compared to control mice. These results suggest that a lack of GHR can sensitize hepatocytes to toxic bile acids and apoptosis. This hypothesis was further corroborated when single knockout mice (Ghr-/-) were fed with a diet containing 1% cholic acid, which resulted in hepatocyte apoptosis, increased ROS production and bile infarcts.

Although Ghr-/-;Mdr2-/- mice developed severe liver fibrosis, they showed a profound reduction in liver tumor development compared to Mdr2-/-mice. This suggests that lack of Ghr in a cholestatic liver disease can decelerate the progression from fibrosis/cirrhosis to cancer in the liver.