Titelaufnahme

Titel
Understanding subtype-selective allosteric modulation of GABA-A receptors / submitted by DI(FH) Roshan Puthenkalam
Weitere Titel
Die Untersuchung der Subtyp-selektiven allosterischen Modulation von GABA-A Rezeptoren
VerfasserPuthenkalam, Roshan
Begutachter / BegutachterinErnst, Margot
ErschienenWien, 2016
UmfangXIV, 147 Blätter : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)GABA-A Rezeptoren / vergleichende Modellierung / Subtyp Selektivität / Bindetasche / allosterische Modulation / Konformationen
Schlagwörter (EN)GABA-A receptors / comparative modeling / subtype selectivity / binding pocket / allosteric modulatory site / conformations
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7241 Persistent Identifier (URN)
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Understanding subtype-selective allosteric modulation of GABA-A receptors [12.56 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

GABA-A Rezeptoren sind wichtige Mediatoren der hemmenden Neurotransmission im Gehirn und gehören zur Superfamilie der pentameren Liganden-gesteuerten Ionenkanäle (pLGIC). Sie sind Zielproteine vieler klinisch gebräuchlicher Medikamente wie Benzodiazepine (Bz), Barbiturate, Neurosteroide, Antikonvulsiva und allgemeiner Narkosemittel. Die Existenz einer großen Anzahl von Rezeptor-Subtypen führt zu einer sehr komplexen Pharmakologie. Strukturelle Informationen über die Bindungsstellen der Liganden sind hilfreich, um eine unselektive Bindung von Liganden an mehrere Subtypen zu verhindern. Neue strukturelle Erkenntnisse können dazu beitragen, selektive Liganden für spezifische Subtypen zu designen. Dies würde zu neuen Therapieansätzen für viele Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Schlaflosigkeit, Angstzustände, Epilepsie, Depression, Schizophrenie und anderen führen. Bereits bevor eine Kristallstruktur des GABA-A Rezeptors zur Verfügung stand, ermöglichten Homologiemodelle, die auf mehreren bakteriellen und eukaryotischen homologen Proteinen basieren, die Struktur des GABA-A Rezeptors besser zu verstehen (Paper 1 und 2). In Paper 1 wurden mittels eines Experiment-basierten virtuellen Screenings neue Liganden für die Bz- Bindungsstelle identifiziert. In Paper 2 wurde ein Kanalblocker, basierend auf der 5-fachen Symmetrie der Pore, designt. Die Kristallstruktur eines homopentameren β3 GABA-A Rezeptors wurde von Miller und Aricescu in 2014 veröffentlicht. Für Paper 3 wurden diese Struktur und mehrere Liganden-gebundene Kristallstrukturen homologer Proteine systematisch analysiert. Für jede beobachtete Bindetasche der Kristallstrukturen wurde beurteilt, ob diese Bindungsstellen auch für GABA-A Rezeptoren relevant sind. Das Ziel der Studie war die vielen GABA-A Rezeptor-Modelle basierend auf diversen, homologen Strukturen in Hinblick auf experimentelle Evidenzen zu untersuchen. Die Analyse ermöglichte ein vollständigeres Bild der mit Liganden gebundenen Rezeptoren zu erhalten. Diese Homologiemodelle können als Basis für die Identifizierung einer Bindungsstelle und eines Bindemodus dienen, und schließlich zu einem struktur-basierten Wirkstoffdesign führen. Experimente können auf der Grundlage dieser Modelle geplant werden, um zu prüfen, ob sie GABA-A Rezeptoren korrekt abbilden.

Zusammenfassung (Englisch)

GABA-A receptors are major mediators of inhibitory neurotransmission in the brain and belong to the superfamily of pentameric ligand-gated ion channels (pLGIC). They are targets of many clinically important drugs, such as benzodiazepines (Bz), barbiturates, neurosteroids, anticonvulsants and general anesthetics. The existence of many subtypes of these receptors results in a very complex pharmacology. Structural information on drug binding sites would be helpful for a better understanding of unselective binding of ligands to multiple subtypes, and to rationally design selective ligands for specific subtypes. This would lead to improved and novel therapeutic principles for many malfunctions of the central nervous system, such as insomnia, anxiety disorders, epilepsy, depression, schizophrenia and many more. Already before a crystal structure of the GABA-A receptor was available, comparative models based on several bacterial and eukaryotic homologues allowed some structural insights (paper 1 and 2). In the course of paper 1, novel Bz-site ligands were identified in an experiment-guided virtual screening process. In paper 2, a rational design of an open channel blocker was conducted using the 5-fold symmetry of the pore. The crystal structure of the homopentameric β3 GABA-A receptor was solved by Miller and Aricescu in 2014. A systematic analysis of this structure and of different X-ray structures of homologous proteins with interesting ligands bound was performed for paper 3. For novel binding sites, which were seen in the X-ray structures, it was assessed if those binding sites could also exist in GABA-A receptors. The aim of this study was to examine the newly generated GABA-A receptor models, which were based on several superfamily members, in the light of experimental evidence. That allowed us to derive more complete models of ligand-bound receptors. These homology models may serve as a basis for binding site confirmation, binding mode confirmation and ultimately, structure-guided drug design. Experiments can be designed on the basis of these models to test if they correctly depict GABA-A receptors.