Titelaufnahme

Titel
Molecular and Cellular Factors Determining Glioblastoma Aggressiveness
Weitere Titel
Einfluss molekularer und zellulärer Faktoren auf die Glioblastomaggressivität
Verfasser / VerfasserinLötsch, Daniela
Begutachter / BegutachterinBerger, Walter
ErschienenWien, 2016
Umfangxviii, 208 Blatt
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2016
Anmerkung
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Glioblastom / Aggressivität / Major Vault Protein/EGFR / Telomerase / TERT Promoter Mutationen / Stammzellen
Schlagwörter (EN)glioblastom / aggressiveness / major vault Protein / EGFR / telomerase / TERT promoter mutations / stem cells
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7622 Persistent Identifier (URN)
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Molecular and Cellular Factors Determining Glioblastoma Aggressiveness [17.93 mb]
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Glioblastoma multiforme (GBM) ist ein aggressiver primärer Hirntumor, gekennzeichnet durch infiltratives Wachstum und ausgeprägter Gefäßneubildung. Die Prognose betroffener Patienten ist trotz aufwendiger Behandlung, bestehend aus Chirurgie und anschließender Radio-Chemotherapie mit dem alkylierenden Medikament Temozolomid, immer noch infaust. Um den Verlauf dieser schweren Erkrankung zu verbessern, wurde in den letzten Jahren intensiv an der Charakterisierung und Identifizierung von genomischen und genetischen Veränderungen des GBM geforscht. Trotz aller Bemühungen, gibt es kaum zuverlässige Biomarker, die sowohl die Prognose als auch das Therapieansprechen vorhersagen können.

Deshalb ging diese Arbeit der Frage nach, ob neue, innovative molekulare und zelluläre Parameter, wie etwa Telomerase-assoziierte Marker, das Major Vault Protein oder Krebsstammzellen, einen Einfluss auf die Aggressivität von GBM Zellen, auf den Krankheitsverlauf oder auf das Therapieansprechen haben könnten. Unsere Daten zeigten, dass die Reaktivierung der Telomerase, gekennzeichnet durch erhöhte TERT Expression, Enzymaktivität und durch kürzere Telomere, besonders in jüngeren GBM Patienten eine schlechtere Prognose begünstigt. In einer nachfolgenden Studie wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen TERT Promoter Mutationen und erhöhter Telomeraseaktivität gefunden, welcher folglich zu einem ungünstigeren Krankheitsverlauf führt. Dieser prognostische Effekt wurde zusätzlich durch einen Singelnukleotidpolymorphismus, rs2853669, sowie durch das Patientenalter beeinflusst. In einem parallelen Projekt wurde der Einfluss des MVP auf GBM Zellaggressivität untersucht. Unsere Ergebnisse verdeutlichen, dass Vaults eine regulatorische Funktion im EGFR/PI3K Signalweg übernehmen, welche ein gesteigertes Überlebens- und Migrationspotenial von GBM Zellen in vitro und in vivo begünstigt. Abschließend wurde in einer noch laufenden Studie evaluiert, inwieweit Krebsstammzellen, welche als Neurosphären wachsen, Stammzellmarker exprimieren und als prognostischer Marker in GBM Patienten fungieren. Unsere Daten zeigen, dass sphäroides Wachstum mit CD133 Expression, MGMT Promoter Methylierung und mit jüngerem Patientenalter einhergeht und dadurch offensichtlich eine bessere Prognose begünstigt. Zusammenfassend verdeutlicht diese Arbeit, dass Telomerase-assoziierten Parametern und TERT Promoter Mutationen, sowie MVP Überexpression eine bedeutende Rolle in der GBM Zellaggressivität zugeschrieben werden muss. Im Gegensatz dazu, begünstigt das Auftreten sphäroid-wachsender Krebsstammzellen, den klinischen Verlauf von relativ jüngeren GBM Patienten.

Zusammenfassung (Englisch)

Glioblastoma multiforme (astrocytoma WHO grade IV, GBM) is a highly aggressive primary brain tumour, displaying infiltrative growth and strong vascularization. Despite intensive clinical care consisting of surgery and subsequent radio-chemotherapy with the alkylating agent temozolomide, GBM patients are characterized by a dismal prognosis. In order to improve the outcome of this devastating disease a lot of effort has been put into the characterisation and identification of genetic and genomic alterations. Nevertheless, reliable parameters predicting GBM patient prognosis or therapy response are still scarce.

Consequently, this thesis addressed the question whether innovative molecular and cellular factors, in particular telomerase-associated parameters, the major vault protein (MVP) and cancer stem cells, have an impact on GBM cell aggressiveness, clinical course of disease and chemotherapy response. Our data clearly demonstrated that re-activation of telomerase indicated by enhanced TERT gene expression, telomerase enzyme activity and by shorter telomere lengths predicted a worse clinical outcome, especially in the GBM patient subgroup of younger age. A consecutive study proved, that presence of TERT promoter mutations was significantly associated with telomerase activation and consequently with a dismal course of disease. This prognostic impact was further dependent on the presence of a single nucleotide polymorphism, the rs2853669 SNP and again on patient age at diagnosis. In a parallel project the impact of MVP on GBM cell aggressiveness was investigated. Our findings suggest a clear-cut regulatory function of vaults in the EGFR/PI3K signalling cascade, leading to a distinctly enhanced survival- and migratory-capacity of GBM cells in vitro and in vivo. Finally, an ongoing study evaluated in how far growth potential as neurospheres indicates stem cell marker expression and whether these stemness factors represent prognostic parameters in GBM patients. Our data indicate, that spheroid growth is linked to CD133 expression, MGMT promoter methylation and younger patient age, thus obviously predicting favourable outcome in GBM patients.

Summarizing, this thesis assigns telomerase-associated parameters, including TERT promoter mutations as well as MVP overexpression an important impact on GBM cell aggressiveness and disease progression. On the contrary, presence of GBM stem cells indicated by sphere-formation capacity is associated with younger patient age and better clinical outcome.