Titelaufnahme

Titel
Targeting regulatory T cells to induce transplantation tolerance / submitted by Benedikt Mahr, MSc
Weitere Titel
Regulatorische T Zellen als Ansatzpunkt zur Toleranzinduktion in der Transplantation
VerfasserMahr, Benedikt
Begutachter / BegutachterinWekerle, Thomas
ErschienenWien, 2015
UmfangXIV, 194 Seiten
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2015
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Interleukin-2 / Regulatorische T Zellen / Knochenmarktransplantation
Schlagwörter (EN)Interleukin-2 / Regulatory T cells / Bone Marrow Transplantation
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7395 Persistent Identifier (URN)
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Targeting regulatory T cells to induce transplantation tolerance [10.72 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Transplantation ist nach wie vor die bevorzugte Behandlungsmethode für Patienten mit terminalem Organversagen. Moderne Immunsuppressiva konnten zwar die Rate akuter Abstoßungen deutlich senken, jedoch nicht den späten Organverlust durch chronische Abstoßung verhindern. Zusätzlich erhöht die lebenslange, kontinuierliche Einnahme immunsuppressiver Medikamente das Risiko an Tumoren, Stoffwechselstörungen und schwerwiegenden Infektionen zu erkranken. Deswegen wäre ein Zustand erstrebenswert, in welchem die Patienten ein fremdes Organ akzeptieren ohne auf immunsupprimierende Medikamente angewiesen zu sein. Der gemischte Chimärismus bezeichnet die Ko-Existenz von Spender- und Empfängerknochenmark und bietet derzeit die vielversprechendste Methode dar, um gewebsspezifische Toleranz zu induzieren. Bislang konnte sich dieser Ansatz, aufgrund der notwendigen zytotoxischen Vorbehandlung nicht als Standardtherapie in der Klinik etablieren. Kürzlich konnte unsere Gruppe zeigen, dass im Mausmodell durch den Transfer von regulatorischen T Zellen (Tregs) in Kombination mit Kostimulationsblockade (anti-CD40L, CTLA4-Ig) und Rapamycin gänzlich auf eine zytoreduktive Vorbehandlung verzichtet werden kann. Da derzeit jedoch ungewiss ist, ob sich zelltherapeutische Behandlungen jemals in der Klink etablieren werden, wäre es angemessener standardisierte Medikamente anzuwenden, welche gezielt die Anzahl und Aktivität von Tregs in vivo erhöhen. Da Interleukin-2 (IL-2) gekoppelt an einen Antikörper gegen IL-2 (IL-2 Komplexe) diesen Ansprüchen durchaus gerecht wird, haben wir versucht, den Transfer von Tregs in unserem Modell durch IL-2 Komplexe zu ersetzen. IL-2 Komplexe haben die Abstoßung des Knochenmarks jedoch eher verstärkt als verringert, obwohl sie die Anzahl und Aktivität von Tregs in vivo beträchtlich erhöht haben. IL-2 Komplexe haben zwar vorzugsweise die Proliferation von natürlichen Tregs in der Peripherie angeregt, aber auch gleichzeitig andere Lmyphozytenpopulationen vermehrt, wie CD8 T Zellen, NK Zellen und B Zellen. Nachdem wir IL-2 Komplexe in verschiedenen Dosen und in Kombination mit unterschiedlichen Therapien ausgetestet haben, müssen wir daraus schließen, dass IL-2 Komplexe nicht spezifisch genug sind, um eine Treg Therapie in diesem bestrahlungsfreien Knochenmarkstransplantationsmodell zu ersetzen.

Zusammenfassung (Englisch)

Transplantation constitutes the treatment of choice for end stage organ failure. Despite signifcant advances in the prevention of acute rejection through modern immunosuppressants, chronic rejection still remains the major reason for late graft loss. In addition, the continuous exposure to immunosupressive drugs predisposes the patients to severe infections, tumors and metabolic disorders. Therefore a state would be desirable in which the recipients permanently accept a genetic disparate organ without the need for any immunosuppressive drugs (donor-specific tolerance). In this regard, mixed chimerism, which is the co-existence of donor and recipient hematopoietic stem cells, emerged as the most promising strategy to deliberately induce tolerance. Its application as clinical routine is still hampered by the cytoreductive conditioning necessary to allow allogeneic bone marrow engraftment (i.e. irradiation, cytotoxic drugs). Recently our group found that the adoptive transfer of regulatory T cells (Treg) under costimulation Blockade (anti-CD154 and CTLA4-Ig) and a short course of rapamycin obviates the need for any cytoreductive conditioning in the murine setting. However, in the current state of affairs it remains elusive if cell-based therapies will ever reach clinical maturity. It would be more tempting to replace the cell therapy by pharmacological agents that selectively expand and activate Tregs in vivo. Complexing interleukin-2 (IL-2) with a monoclonal antibody against IL-2 (IL-2 complexes) has recently been shown to efficiently meet these requirements. On that account, we tested whether IL-2 complexes could replace Treg therapy in our model. IL-2 complexes rather enhanced than alleviated bone marrow rejection despite the strong expansion of Tregs in vivo. IL-2 complexes preferentially induced the proliferation of thymus derived Tregs in the periphery but also expanded other cell populations including CD8 T, NK and B cells. Testing IL-2 complexes at different doses and in combination with different regimens led us to the conclusion that the specificity of IL-2 complexes is not sufficient to replace Treg therapy in this irradiation-free bone marrow transplantation model.