Titelaufnahme

Titel
Peroxisomal alterations in Alzheimers disease / vorgelegt von Jianqiu Kou
Verfasser / VerfasserinKou, Jianqiu
Begutachter / BegutachterinBerger, Johannes
Erschienen2012
Umfang120 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2012
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
Quelle der Aufnahme
Auch erschienen in: Peroxisomal alterations in Alzheimer's disease. 2011. Acta Neuropathologica 122(3):271-83 URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3168371/
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Alzheimerschen Erkrankung / Cholesterin / Neurofibrillenbündel / Peroxisom / Plasmalogen / Überlangkettige Fettsäuren
Schlagwörter (EN)Alzheimer's disease / Cholesterol / Neurofibrillary tangles / Peroxisome / Plasmalogen / Very long-chain fatty acids
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-6992 Persistent Identifier (URN)
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Peroxisomal alterations in Alzheimers disease [4.47 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Eine Reihe von Untersuchungen zeigten in post-mortem Gehirngeweben von Morbus Alzheimer (AD) Patienten Lipidveränderungen. Da einige der beschriebenen Lipidveränderungen auf eine mögliche peroxisomale Dysfunktion deuteten, untersuchten wir Peroxisomen bei Morbus Alzheimer. In einer Kooperation mit dem Ludwig Boltzmann Institut für Alterungsforschung konnten kortikale Hirngewebe von verstorbenen Patienten, die an der "Vienna Transdanube Aging (VITA)" Studie teilnahmen, untersucht werden. Es wurden post-mortem Gewebe von 30 Patienten ausgewählt, die aufgrund der neuropathologischen Braak & Braak Klassifizierung der linken Hirnhemisphäre entsprechend dem Schweregrad in die Gruppen I-II, III-IV, und V-VI zusammengefasst wurden. Aus der rechten Hirnhemisphäre wurden fünf kortikale Gehirnregionen mikrodissektiert und zum eine eingefroren und zum anderen unmittelbar angrenzendes Gewebe in Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet.

Quantitative Western-Blot Analysen des Myelin Basischen Proteins zeigten eine sehr homogene Menge an Myelin innerhalb einer kortikalen Region bei allen Patienten, jedoch starke Unterschiede zwischen unterschiedlichen kortikalen Regionen. Weiterführende Lipidanalysen ergaben signifikante Vermehrungen der überlangkettigen Fettsäuren C22:0, C24:0 und C26:0, wenn Gewebe mit geringer Pathologie (Stadium I-II) mit schwer betroffenem Gewebe (Stadium V-VI) verglichen wurde. Im Kontrast dazu war die Menge an Plasmalogenen mit zunehmender AD-Pathologie signifikant verringert. Die Richtung der Lipidveränderungen, Abnahme der Plasmalogene und Zunahme der überlangkettigen Fettsäuren, würde sich gut mit einer peroxisomalen Dysfunktion erklären lassen. Weitere Untersuchungen zeigten eine erhöhte peroxisomale Dichte im Soma von Neuronen in Geweben mit starker AD-Pathologie. In den Neuriten mit hyperphosporyliertem Tau-Protein war die Zahl der Peroxisomen hingegen stark veringert. Im nächsten Schritt wurde die Zahl der neurofibrilären Bündel und der neuritischen Plaques in direkt angrenzendem Gewebe quantifiziert. Dies ermöglichte uns eine direkte Korrelation zwischen den peroxisomalen Veränderungen und der AD-Pathologie aufzudecken.

Interessanterweise waren alle Veränderungen, die Abnahme der Plasmalogene, die Zunahme der überlangkettigen Fettsäuren sowie die Zunahme der peroxisomalen Dichte im Soma viel stärker mit den neurofibrillären Bündeln assoziiert als mit den Amyloid-Ablagerungen.

Diese Befunde zeigen eindeutige peroxisomale Veränderungen im Verlauf der Entstehung von Morbus Alzheimer und stellen so einen weiteren wichtigen Puzzleteil in der komplexen Entstehung der Hirnpathologie bei Morbus Alzheimer dar.

Zusammenfassung (Englisch)

In Alzheimer's disease (AD) lipid alterations are present early during disease progression. As some of these alterations point towards peroxisomal dysfunction, we investigated peroxisomes in human post-mortem brain tissues obtained from the cohort-based, longitudinal Vienna-Transdanube Aging (VITA) study. Based on neuropathological investigations of the left brain hemisphere, thirty patients were selected and grouped according to Braak and Braak staging into three cohorts of increasing severity in stage I-II, III-IV, and V-VI, respectively. Tissues of patients with pathology other than that of AD were excluded. From the right hemisphere of each of the thirty selected brains, tissue samples were micro-dissected from five defined cortical brain regions and snap frozen for biochemical studies. Myelin basic protein (MBP) was quantified to demonstrate that there was no difference in myelin content within individual brain regions among the thirty cases. However, clear differences were observed comparing different cortical areas. Next, lipid analysis have been performed revealing an accumulation of C22:0 and very long-chain fatty acids (VLCFA, C24:0 and C26:0), which are substrates for peroxisomal [beta]-oxidation, in cases with most sever AD pathology (stage V-VI) compared with those modestly affected (stage I-II). Conversely, the level of plasmalogens, which need intact peroxisomes for their biosynthesis, was decreased in severely affected tissues, in agreement with a peroxisomal dysfunction. Also, the peroxisomal volume density was increased in the soma of neurons in gyrus frontalis at advanced AD stages. Confocal laser microscopy demonstrated a loss of peroxisomes in neuronal processes with abnormally phosphorylated tau protein, implicating impaired trafficking as the cause of altered peroxisomal distribution. In addition, we have neuropathologically investigated formalin-fixed and paraffin-embedded tissue immediate adjacent from the tissue used for the lipidom analysis allowing a direct correlation between the biochemical findings and the amount of neurofibrillary tangles (NFT) and neuritic plaques.

Interestingly, the decrease in plasmalogens and the increase in VLCFA and peroxisomal volume density in neuronal somata all showed a stronger association with NFT than with neuritic plaques. These results indicate substantial peroxisome-related alterations in AD, which may contribute to the progression of AD pathology.