Titelaufnahme

Titel
The role of signal transducer and activator of transcription 5 in liver fibrosis / applicant: Leander Blaas
Verfasser / VerfasserinBlaas, Leander
Begutachter / BegutachterinMoriggl, Richard
Erschienen2010
Umfang116 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2010
Anmerkung
Abstract, Zsfassung
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)STAT5 / Mdr2 / Leberfibrose / Wachstumshormon / IGF / Apoptose /
Schlagwörter (EN)STAT5 / Mdr2 / liver fibrosis / growth hormone / IGF / apoptosis
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5838 Persistent Identifier (URN)
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The role of signal transducer and activator of transcription 5 in liver fibrosis [5.99 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Leberfibrose kann als Wundheilungsprozess der Leber als Reaktion auf chronische Schädigung betrachtet werden. Ihr liegen verschiedenartige Ursachen zu Grunde, wie z.B.

Alkoholmißbrauch, nicht-alkoholische Fettleber, Infektionen mit Hepatitis B und -C, Stoffwechselerkrankungen oder Erkrankungen der Gallengänge.

Zwei Phänomene, die bei vielen Leberfibrose und -zirrhosepatienten beobachtet werden sind Unempfindlichkeit gegenüber Wachstumshormon (growth hormone, GH) und niedrige Blutwerte an insulinähnlichem Wachstumsfaktor (insulin-like growth factor 1, IGF-1). Der Transkriptionsfaktor STAT5b kontrolliert in Leberzellen viele lebenswichtige Funktionen.

Diese beinhalten zelluläre Proliferation, Differenzierung, Überleben und zentrale Stoffwechselprozesse, aber auch die wachstumshormongesteuerte Transkription des Igf-1 Gens.

In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von STAT5b bei der Entstehung von Leberfibrose untersucht. Wir deletierten das Stat5a/b Gen in Leberepithelzellen von Mäusen und kreuzten diese Mäuse mit "Mdr2 knockout" Mäusen, die ein Modell für Cholestase (Gallenstauung) darstellen. Mäuse, denen STAT5a/b und MDR2 fehlten, erkrankten sehr früh an einer schweren Form von Leberfibrose und zeigten eine Veränderung der Expression von wichtigen Komponenten zur Regulierung des Gallensäurehaushalts. Zusätzlich konnten wir in Mäusen ohne STAT5a/b eine Unempfindlichkeit gegen Wachstumshormon feststellen, was sich unter anderem durch stark erniedrigte IGF-1 Blutwerte offenbarte.

Des weiteren konnten wir zeigen, daß wichtige Gene herunterreguliert sind, deren Proteine vor Leberschädigungen schützen, z.B. der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (epidermal growth factor receptor, EGFR), hepatocyte nuclear factor 6 (HNF6), der Prolaktinrezeptor (prolactin receptor, PRLR) und der Rezeptor für den Leukämie inhibierenden factor (leukemia inhibitory factor receptor, LIFR).

Weitere Merkmale der vorliegenden Leberfibrosen waren das vermehrte Vorkommen von apoptotischen Hepatozyten sowie die gestörte Regulation von wichtigen Proteinen, welche die Gallenproduktion und deren Transport steuern.

Die Ergebnisse dieser Studie lassen darauf schliessen, daß Hepatozyten durch den Verlust von STAT5 für gallensäurebedingte Leberschädigungen und apoptotischen Zelltod sensibilisiert werden. Dies läßt sich durch das Fehlen von wachstumshormonreguliertem IGF-1 und anderen Faktoren erklären, die vor Leberschädigungen schützen. Unsere Ergebnisse liefern 8 neue Erkenntnisse über die Entstehung von Leberfibrose, die bei der Entwicklung zukünftiger Behandlungsmethoden eine Rolle spielen könnten.

Zusammenfassung (Englisch)

Liver fibrosis is the liver's wound-healing response to chronic damage and underlies versatile etiologies, such as alcohol abuse, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), infection by hepatitis B and hepatitis C viruses, metabolic disorders and cholangiopathies.

Two common features observed in human liver fibrosis and cirrhosis are Growth hormone (GH) insensitivity and low serum levels of insulin-like growth factor 1 (IGF-1). In the liver, Signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) controls several vital functions, such as cellular proliferation, differentiation, survival and major functions of cellular metabolism. STAT5 also controls the transcription of IGF-1 by conveying the signalling function of GH.

To investigate the role of STAT5 in liver fibrogenesis, we specifically deleted the Stat5a/b locus both in hepatocytes and cholangiocytes in the multidrug resistance gene 2 knockout (Mdr2-/-) mouse model of cholestasis. Double knockout mice develop an early and severe liver fibrosis phenotype, accompanied by perturbed expression of key regulators of bile acid homeostasis. Deletion of Stat5 resulted in GH insensitivity and IGF-1 levels in serum were undetectable. We could observe reduced expression of important hepatoprotective genes, such as epidermal growth factor receptor (Egfr), hepatocyte nuclear factor 6 (Hnf6), prolactin receptor (Prlr) and leukaemia inhibitory factor receptor (Lifr) as well as increased numbers of apoptotic hepatocytes. Furthermore, we could show that deletion of STAT5 results in perturbed regulation of bile acid transport and synthesis proteins.

Our data suggest that loss of STAT5 sensitizes hepatocytes to bile acid-induced damage and apoptosis due to disruption of GH-induced transcription of Igf-1 and downregulation of hepatoprotective genes. These findings could contribute to the understanding of liver fibrosis and future treatment strategies for liver fibrosis.