Titelaufnahme

Titel
Tissue pharmacokinetics and redistribution of erythromycin and azithromycin in healthy volunteers: A microdialysis study / submitted by Shaip Krasniqi
VerfasserKrasniqi, Shaip
Begutachter / BegutachterinMüller, Markus
Erschienen2012
Umfang117 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2012
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Pharmakokinetik / Erythromycin / Azithromycin / Mikrodialyse
Schlagwörter (EN)Pharmacokinetic / Erythromycin / Azitromycin / Microdialysis
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5964 Persistent Identifier (URN)
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Tissue pharmacokinetics and redistribution of erythromycin and azithromycin in healthy volunteers: A microdialysis study [1.55 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Sowohl die klinische Aktivität als auch die Entwicklung bakterieller Resistenz wurde im Fall von Makroliden ihren einzigartigen pharmakokinetischen Eigenschaften zugeschrieben. Diese können in verlängerte therapeutische Aktivität aber auch in lange Perioden von sub-therapeutischen Konzentrationen resultieren. Obwohl Erythromycin und Azithromycin weit verbreitete Antibiotika darstellen, gibt es nur wenige Daten über die Pharmakokinetik beider Substanzen welche gleichzeitig für verschiedene Kompartimente des menschlichen Körpers erhoben wurden.

Um die Verteilung und die Clearance von Azithromycin, Erythromycin sowie dessen anhydro-Metaboliten in verschiedenen Kompartimenten während und nach Ende der Therapie zu charakterisieren, wurden Konzentrations-Zeit Profile in Plasma, Muskel, subcutanem Fettgewebe sowie in Leukozyten am 1. und 3. Tag der Therapie (Azithromycin 500 mg täglich oder Erythromycin 500 mg alle 6 Stunden) bzw. 2 und 7 Tage nach Ende der Therapie gemessen. Die Konzentrationen in der interstitiellen Flüssigkeit von Muskel und subcutanem Fettgewebe wurden durch Mikrodialyse gewonnen und massenspektrometrisch gemessen.

Während der aktiven Behandlungsphase waren die Konzentrationen von Erythromycin im Plasma und in der interstitiellen Flüssigkeit höher als jene von Azithromycin, obwohl die Konzentrationen in den Leukozyten vergleichbar waren. Außer für Azithromycin im Fall von Plasma und Erythromycin im Fall von Leukozyten wurde am 3. Tag der Therapie eine signifikante Akkumulation der Antibiotika verglichen mit Tag 1 in allen Kompartimenten beobachtet. In den Leukozyten überstieg die Konzentration von Erythromycin die Plasmakonzentration etwa 40-fach während die Konzentrationen im Interstitium der untersuchten Gewebe jener in Plasma entsprachen. Die beobachtete Verzögerung im Erreichen der Spitzenkonzentrationen könnte durch die rasche initiale Aufnahme von Erythromycin in Zellen erklärt werden. Das Verhältnis von Erythromycin und anhydroerythromycin (AHE) war am 1. Tag am höchsten für Plasma (2.81 3.45) und am niedrigsten für Leukozyten (0.27 0.22). Während dieses Verhältnis unter der aktiven Therapie konstant blieb, stieg der Anteil von AHE im Verhältnis zur Muttersubstanz nach Ende der Therapie an. Dies könnte auf eine vermehrte Bedeutung von AHE in Hinsicht auf das Interaktionsprofil von Erythromycin mit anderen Medikamenten hindeuten.

Zwei Tage nach Ende der Therapie konnten sub-inhibitorische Konzentrationen von Erythromycin im Plasma und im Interstitium von Muskel und Fettgewebe entdeckt werden, diese waren 7 Tage nach Ende der Therapie aber nicht mehr nachweisbar. Aus pharmakokinetischer Sicht könnte diese kurze Periode an sub-inhibitorische Konzentrationen einen Vorteil gegenüber anderen Makroliden darstellen.

Im Gegensatz hierzu war Azithromycin mit mittleren Konzentrationen von 8

Zusammenfassung (Englisch)

Clinical activity likewise the development of bacterial resistance to macrolides has been attributed to their unique pharmacokinetic (PK) properties, which may result in prolonged therapeutic but also long sub-therapeutic concentrations. Although erythromycin and azithromycin are well established antimicrobial drugs, concomitant determination of their pharmacokinetics within different compartments has been limited. In order to better characterize the distribution and clearance processes of azithromycin, erythromycin and its anhydrometabolite, the concentration-time profiles were determined in plasma, muscle, subcutaneous (SC) tissue and isolated white blood cells (WBC) during first and third day of active treatment (azithromycin 500 mg once a day - o.d., and erythromycin 500 mg four times a day - q.i.d.) and in post-active treatment (day 5 and day 10 of trial).

Microdialysis (myD) technique was used for quantification of drug concentration in the interstitial space fluid (ISF) of muscle and subcutis compartments and Liquid chromatography/mass spectrometry (LC-MS) method was used to measure all study samples. Higher erythromycin plasma and ISF concentrations were measured compared to azithromycin, while comparable concentrations of these drugs were observed in WBC during active treatment. The study drugs showed a remarkable accumulation between day 1 and day 3 almost in all compartments, except for plasma azithromycin concentrations and WBC erythromycin concentrations. While the concentrations of erythromycin in WBC were higher by approximately 40-fold than in plasma, between other compartments the free drug concentration were in approximate ranges.

Fast initial intracellular penetration of erythromycin might explain the revealed delay of peak concentrations in the ISF. The highest ratio of erythromycin over anhydroerythromycin (AHE) during active treatment was found in plasma and the lowest in WBC. After end of treatment, the proportion of AHE increased, indicating a possible importance of this metabolite for drug interactions of erythromycin. Sub-inhibitory concentrations of erythromycin were measured in all compartments at day 5 (2 days after end of treatment), while at day 10 (7 days after end of treatment), erythromycin was not detectable in any compartment. Compared to other macrolides, this relatively short period of erythromycin sub-inhibitory concentrations may reflect one PK advantage. In contrast, azithromycin concentrations were detected in all compartments during active and post active treatment period. At day 10, the highest mean concentrations of azithromycin was found in WBC (14 3 ng/mL) compared to other compartments (8