Titelaufnahme

Titel
Inherited and acquired genetic factors in myeloproliferative neoplasms / submitted by Damla Olcaydu Kraucher
VerfasserOlcaydu Kraucher, Damla
Begutachter / BegutachterinKralovics, Robert
Erschienen2013
Umfang132 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Myeloproliferative Erkrankungen / Deletion / Chromosom 13 / JAK2 Haplotyp / JAK2-V617F
Schlagwörter (EN)MPN / deletion / JAK2 haplotype / JAK2-V617F / familial MPN
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-3272 Persistent Identifier (URN)
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Inherited and acquired genetic factors in myeloproliferative neoplasms [3.94 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) stellen eine heterogene Gruppe maligner myeloischer Erkrankungen dar, denen klonale Hämatopoiese als gemeinsamer pathogenetischer Faktor zu Grunde liegt. Erworbene Gendefekte stehen bekanntlich in Zusammenhang mit abnormer Zellproliferation und klonalem Auswuchs hämatopoietischer Zellen. Die Zielsetzung dieser Arbeit war neue Erkenntnisse über die Rolle rekurrenter genetischer Anomalien in der Pathogenese der MPN zu gewinnen. Deletionen des langen Arms von Chromosom 13 (del13q) wurden in myeloischen Neoplasien bereits beschrieben, wobei ihre genaue Häufigkeit sowie pathogenetische Bedeutung weitgehend unbekannt ist. Mittels hochauflösender Mikromatrix-Genkartierungsanalysen konnten wir insgesamt 16 Patienten mit del13q identifizieren und eine del13q-Häufigkeit von etwa 3% in unserer MPN-Patientenkohorte definieren. Die Zusammenstellung dieser Chromosomenabschnitte lies eine neue minimale deletierte Region von etwa 850 kb erkennen, welche 7 Gene - einschliesslich dem Retinoblastoma 1 (RB1) Tumorsuppressorgen - beinhaltete. Genetische und funktionelle Analysen zeigten jedoch keinen pathogenetischen Effekt eines RB1-Allelverlustes in MPN. Daten aus klonalen Analysen hämatopoietischer Vorläuferzellen legten nahe, dass die JAK2-V617F Mutation in einigen Patienten mehr als nur ein Mal erworben wurde. In einer PCR-basierten Untersuchung konnten wir zeigen, dass etwa 3% aller MPN-Patienten die JAK2-V617F Mutation mindestens zweimal erworben hatten. Zudem zeigte sich, dass ein bestimmtes JAK2-Genallel anfälliger für V617F als auch Exon 12 Mutationen des JAK2-Gens ist. Wir konnten einen Haplotyp identifzieren, der das JAK2-Gen beinhaltet und ein höheres Risiko für JAK2 Mutation-positive MPN birgt. Um zu eruieren, ob dieser vererbbare genetische Faktor der familiären Häufung von MPN zugrunde liegt, führten wir eine Untersuchung familiärer MPN-Fälle durch. Diese zeigte, dass der JAK2 GGCC Haplotyp auch hier ein höheres Risiko für JAK2-Mutationen mit sich bringt, aber nicht die familiäre Häufung in MPN erklärt. Unsere Daten weisen allerdings darauf hin, dass andere maligne Erkrankungen in familiären MPN häufiger mit dem JAK2 GGCC Haplotyp vergesellschaftet sind. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass vererbbare genetische Faktoren die erworbene Mutagenität beeinflussen können. Der genaue genetische Hintergrund dieses pathogenetischen Mechanismus bleibt jedoch aufzuklären.

Zusammenfassung (Englisch)

Myeloproliferative neoplasms (MPN) are a heterogeneous group of myeloid malignancies that share the main pathogenetic feature of clonal hematopoiesis. Acquired genetic defects such as point mutations or chromosomal deletions have been implicated in aberrant proliferation and clonal outgrowth of hematopoietic cells. In this study, we aimed to elucidate the role of recurrent genetic aberrations in disease pathogenesis of MPN. Although deletions of the long arm of chromosome 13 (del13q) have previously been reported in myeloid neoplasms, their actual frequency and pathogenetic impact in MPN remains unknown. Using high-resolution microarray mapping analysis, we identified a total number of 16 patients with del13q and determined a frequency of about 3% in MPN. The delineation of the deleted regions revealed a novel common deleted region of about 850 kb that contains 7 genes, including the Retinoblastoma 1 (RB1) tumor suppressor gene. Further genetic and functional analysis did not show a role for the monoallelic loss of RB1 in MPN pathogenesis. However, data obtained from the analysis of clonal hierarchies of del13q and other genetic defects in hematopoietic progenitor cells did suggest that the JAK2-V617F mutation could be acquired multiple times in the same individual. Further evidence for multiple acquisitions of JAK2-V617F could be gained by a PCR-based assay, revealing that about 3% of MPN patients acquired the JAK2-V617F mutation at least two times. This analysis further showed that a certain allele of the JAK2 gene was more susceptible to acquire the V617F as well as exon 12 mutations. Subsequently, we identified a common haplotype - the JAK2 GGCC haplotype - that harbors the JAK2 gene and confers susceptibility to JAK2 mutation-positive MPN. To test the hypothesis that this inherited genetic factor underlies familial clustering in MPN, we performed association analysis of the GGCC haplotype in familial MPN patients. As a result, we could show that the GGCC haplotype confers susceptibility to JAK2 mutations in familial MPN cases, but does not cause familial clustering. Interestingly, we gained evidence that malignancies other than MPN were more frequent in familial MPN patients who carried the JAK2 GGCC haplotype. Taken all together, our findings indicate that inherited genetic factors can influence somatic mutability - probably not only in MPN, but as well in other malignant disorders. The exact genetic mechanisms underlying this pathogenetic effect remain yet to be identified.