Titelaufnahme

Titel
Characterization of allergen-specific antibodies induced by specific immunotherapy / submitted by Brinda Subbarayal
Verfasser / VerfasserinSubbarayal, Brinda
Begutachter / BegutachterinBohle, Barbara
Erschienen2014
Umfang79 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
Quelle der Aufnahme
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24053565
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Birkenpollen / Allergie / Immuntherapie / Antikörper
Schlagwörter (EN)Birchpollen / Allergy / Immunotherapy / Antibody
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-917 Persistent Identifier (URN)
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Characterization of allergen-specific antibodies induced by specific immunotherapy [9.59 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Birkenpollen sind eine häufige Ursache für IgE-mediierte Allergien in Zentral- und Nordeuropa sowie Nordamerika.

Birkenpollen-AllergikerInnen entwickeln häufig Birkenpollen-assoziierte Nahrungsmittelallergien. Insbesondere Apfel und Haselnuss sind häufige Auslöser dieser Kreuzallergie, da diese Nahrungsmittel Proteine enthalten, die strukturelle Ähnlichkeiten mit dem Hauptallergen in Birkenpollen, Bet v 1, aufweisen. In Folge können Bet v 1-spezifische IgE-Antikörper mit Mal d 1 in Apfel und Cor a 1 in Haselnuss kreuzreagieren und allergische Symptome, wie z.B. das Orale Allergiesyndrom, auslösen. Spezifische Immuntherapie (SIT) ist derzeit die einzige kausale Behandlungsform der IgE-mediierten Allergie. Im Immunsystem der Behandelten löst diese Therapie Veränderungen auf der T-Zellebene aus, wie z.B. die Induktion von allergen-spezifischen Th1-Zellen und regulatorischen T-Zellen. Weiters kommt es zu einem Anstieg der allergen-spezifischen IgG Antikörper, insbesondere der Subklasse IgG4.

Diese Antikörper können das Allergen binden und dadurch dessen Bindung an IgE hemmen (blockierende Antikörper). Derzeit ist wenig bekannt darüber, ob eine SIT mit Birkenpollen (BP-SIT) Bet v 1-spezifische IgG4 Antikörper induziert, die mit Bet v 1-verwandten Nahrungsmittelallergenen kreuzreagieren. In der vorliegenden Dissertation wurden die durch BP-SIT induzierten Bet v 1-spezifischen IgG4 Antikörper bezüglich ihrer Kinetik, Kreuzreaktivität und IgE-blockierenden Aktivität charakterisiert. Um zu untersuchen, ob IgG4 Antikörper dieselben Epitope erkennen wie IgE-Antikörper wurde eine spezielle Variante des Phagedisplays entwickelt. Dieses System wurde ebenfalls eingesetzt, um die Diversität des IgG4-Repertoires über eine Behandlungsdauer von 3 Jahren zu untersuchen. In der Mehrzahl der PatientInnen konnte ein signifikanter Anstieg von Bet v 1-, Mal d 1- und Cor a 1-spezifischen IgG4 Antikörpern während der BP-SIT nachgewiesen werden. Diese Antikörper blockierten die IgE-Bindung an diese Allergene sowie die IgE-mediierte Aktivierung von Basophilen und T-Zellen. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass die von IgG4 erkannten Epitope mit den von IgE erkannten Bindungsstellen überlappen.

Weiters zeigen unsere Daten, dass die Vielfalt der allergen-spezifischen IgG4-Antikörper bereits nach 6 Monaten etabliert zu sein scheint und auch nach längerer Therapiedauer nicht mehr ansteigt. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass BP-SIT Bet v 1-spezifische IgG4 Antikörper induziert, welche die IgE-Bindung an Bet v 1-homologe Nahrungsmittelallergene blockieren können. Weiters weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass das Bet v 1-spezifische IgG4-Repertoire durch Langzeit-SIT mit Birkenpollen nicht vergrößert wird. In unserer Studie fiel auf, dass über 15% der mit BP-SIT Behandelten keine kreuzreaktiven Bet v 1-spezifischen Antikörper entwickelt haben, obwohl sie kreuzreaktive IgE-Antikörper aufwiesen. Diese Beobachtung könnte erklären, warum BP-SIT häufig zu keiner Verbesserung der Birkenpollen-assoziierten Nahrungsmittelallergie führt.

Zusammenfassung (Englisch)

Birch pollen is an important cause for IgE-mediated allergy in Central and Northern Europe and North America. Birch pollen-allergic patients often develop hypersensitivity reactions to certain foods.

These aliments contain proteins highly homologous with the major birch pollen allergen, Bet v 1. Apple and hazelnut were identified as the most common triggers for birch pollen-related food allergy. Apple contains Mal d 1 and hazelnut contains Cor a 1, two food allergens that are structurally highly similar to Bet v 1. Thus, Bet v 1-specific IgE antibodies cross-react with these food allergens resulting in IgE-mediated immediate symptoms, e.g. the oral allergy syndrome. Specific immunotherapy (SIT) is the only causative treatment for IgE-mediated allergy. SIT induces immunological alterations that include the induction of allergen-specific Th1 cells, regulatory T cells and allergen-specific IgG antibodies. In particular, allergen-specific IgG4 antibodies rise during SIT and may intercept allergens before they cross-link FcϵRI-associated IgE. The pronounced induction of IgG4 gave rise to the hypothesis that a major part of the protective blocking activity resides within this Ig isotype. In birch pollen-SIT (BP-SIT) little is known about the cross reactivity between Bet v 1-specific IgG4 antibodies and Bet v 1-related food proteins. In this thesis, we investigated the kinetics, cross reactivity and IgE-blocking activity of Bet v 1-specific IgG4 antibodies induced by BP-SIT. Moreover, we developed a competitive immunoscreening of phage displayed peptides to study whether SIT-induced IgG4 antibodies overlap with IgE antibodies in epitope recognition and whether their epitope diversity changes during the course of treatment.

BP-SIT significantly increased Bet v 1- and food allergen-reactive IgG4 antibodies in the majority of patients. These antibodies inhibited IgE-binding, basophil activation, and IgE-mediated allergen-induced T-cell proliferation to Bet v 1, Mal d 1 and Cor a 1. Results of the competitive immunoscreening of phage displayed peptides suggested that epitopes recognized by IgG4 on all three allergens strongly overlapped with epitopes recognized by IgE. Also, regarding the diversity of Bet v 1-specific IgG4 antibodies after 6 and 36 months of BP-SIT, our data suggested that the Bet v 1-specific IgG4 repertoire in the majority of patients was established early and did not broaden with prolonged treatment. In conclusion, BP-SIT induced Bet v 1-specific IgG4 antibodies that cross-reacted with related food allergens and inhibited IgE-binding by epitope competition. We also provide first evidence that the Bet v 1-specific IgG4 repertoire does not broaden with prolonged BP-SIT or develop specificities that recognize epitopes different from IgE Ab. Of note, more than 15% of patients failed to develop food allergen-reactive IgG4 after BP-SIT although they showed high cross reactivity of Bet v 1-specific IgE with Cor a 1 and Mal d 1. This lack of blocking antibodies might be one reason for the failure of BP-SIT to improve birch pollen-associated food allergy.