Titelaufnahme

Titel
Molecular investigation of primary immunodeficiency disorders with susceptibility to immune dysregulation / submitted by Elisangela Calheiro dos Santos Valente, MD, MSc
Weitere Titel
Molekulare Untersuchung von primären Immundefekten mit Anfälligkeit für Immundysregulation
Verfasser / VerfasserinCalheiro dos Santos Valente, Elisangela
Begutachter / BegutachterinBoztug, Kaan
ErschienenWien, 2016
UmfangXV, 115 Blätter : Illustrationen, Diagramme
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Primärer Immundefekt / Angeborene Immundefekte / Immundysregulation / C3 / PRKDC / NIK / MAP3K14 / Mutation / Sequenzierung
Schlagwörter (EN)Primary Immunodeficiency / Immune Dysregulation / C3 / PRKCD / NIK / MAP3K14 / mutation / sequencing
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7595 Persistent Identifier (URN)
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Molecular investigation of primary immunodeficiency disorders with susceptibility to immune dysregulation [4.26 mb]
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Zusammenfassung (Englisch)

The immune system is crucial for defense against external pathogens and a fine tuned balance of its functions is necessary for immune homeostasis. Inborn errors of the immune system result in primary immunodeficiency disorders (PIDs), characterized by a predisposition to infections, malignancies and autoimmune manifestations. Increasing identification and therefore prevalence of PIDs have encouraged intense investigation in this field in the past decades. With the help of modern genetic techniques, the study and molecular characterization of numerous PIDs have substantially contributed to recognition and understanding of important players in the immune system. The work presented here was carried out with the purpose of recognizing critical genes in the immune system by investigating the underlying genetic mutations in PID patients with recurrent infections and immune dysregulation. Additionally the significance of the specific findings in immune response and regulation was functionally assessed.

Three manuscripts describing one previously unknown mutation and two novel genes causing PID in humans resulted from the work accomplished during the course of this PhD. In the first manuscript we demonstrated the importance of the C345C domain of complement factor 3 (C3) in human immune response to encapsulated bacteria by discovering a previously unknown mutation within this domain (c. C4554G, p. Cys1518Trp) in a patient suffering from severe pneumococcal infections. The second publication discloses a novel PID marked by a CVID-like B-cell deficiency and severe autoimmunity as a result of mutation in the protein kinase C delta (PRKCD) gene encoding PKCδ (c.13521+1G>A). As a result, our study establishes direct implication of PKCδ in B-cell homeostasis and immune regulation in humans. The third paper of this thesis covers the detection of a hitherto unidentified disorder caused by homozygous mutation of the MAP3K14 gene encoding NF-κB-inducing kinase (NIK) (c. C1694G, p. Pro565Arg) in patients affected by a pervasive combined immunodeficiency. This finding determines non-redundant functions for NIK in human lymphoid immunity.

Collectively, the investigations within this thesis reveal previously unknown pivotal roles for the implicated domains/molecules in immunity against foreign antigens, immune homeostasis and tolerance in humans, and therefore contribute to a broader comprehension of the genetic mechanisms involved in pathogenesis of PIDs with susceptibility to immune dysregulation.

Zusammenfassung (Deutsch)

Das Immunsystem ist essentiell für die Abwehr von Pathogenen. Die diversen Funktionen des Immunsystems unterliegen Kontrollmechanismen, die eine Immunhomöostase generieren. Angeborene Defekte des Immunsystems, sogenannte primäre Immundefekte (PIDs), sind durch Prädisposition für Infektionen, Tumoren und Autoimmunität charakterisiert. Eine vermehrte Identifikation und Prävalenz von PIDs während der letzten Jahrzehnte resultierte in einer erweiterten Forschung in diesem Bereich, welche durch die Entwicklung von neuen Technologien zur Genomsequenzierung vereinfacht wurde. Die Identifikation und molekulare Charakterisierung diverser PIDs haben substantiell dazu beigetragen wichtige Faktoren des Immunsystems zu ermitteln. Die hier eingereichte Arbeit basiert auf der Identifikation von genetischen Mutationen mittels Single Nukleotid Polymorphismus-Array basiertem Mapping von homozygoten Regionen und Exome Sequenzierung in PID Patienten mit wiederkehrenden Infekten und Immundisregulation. Weitergehend wurde die Signifikanz der genetischen Ergebnisse für die relevante Erkrankung funktionell getestet.

Die hier eingerichtet PhD Arbeit resultierte in der Publikation von drei Manuskripten welche neue genetische Defekte beschreiben. Im ersten Manuskript wird die Relevanz der C345C Domäne vom Komplementfaktor C3 für die humane Immunantwort gegen Bakterien demonstriert. Dies wurde durch die Identifikation einer bisher unbekannten Mutation in dieser Domäne (c. C4554G, p. Cys1518Trp) bei einem Patienten mit wiederkehrenden Pneumokokkeninfektionen erreicht. Das zweite Manuskript beschreibt einen neuen PID Subtyp welcher durch CVID-ähnlicher B-Zelldefizienz und schwerer Autoimmunität gekennzeichnet ist. Der Patient weist eine Mutation in dem Gen protein kinase C delta (PRKCD; c.13521+1G>A) auf. In unserer Studie konnten wir die direkten Auswirkungen der durch das Gen kodierten PKCδ auf B-Zellhomöostase und Immunregulation zeigen. Die dritte Publikation beschreibt die Entdeckung einer neuen Krankheitsursache für einen kombinierten Immundefekt, welcher durch homozygote Mutationen in dem Gen MAP3K14 (c. C1694G, p. Pro565Arg) ausgelöst wird. Die Untersuchungen zeigen diverse nicht redundante Funktionen der durch das Gen kodierten NF-κB-inducing kinase (NIK) in humaner Immunbiologie.

Zusammengefasst beschreibt die vorgelegte Arbeit diverse neue krankheitsauslösende Mutationen in zwei neuen und einem bekannten Gen mit wichtigen Rollen in humaner Immunität, Immunhomöostasis und Immuntoleranz. Die Arbeit trägt zu einem erweiterten Verständnis von genetischen Ursachen in der Pathogenese von PIDs mit Anfälligkeit für Immundisregulation bei.