Titelaufnahme

Titel
The role of proinflammatory cytokines in the pathogenesis of neuromyelitis optica / submitted by Maja Kitic
VerfasserKitic, Maja
Begutachter / BegutachterinBradl, Monika
Erschienen2013
Umfang83 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
Quelle der Aufnahme
Acta Neuropathologica Communications, 2013,1(1):5
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Neuromyelitis optica / Interleukin-1 beta / Intrastriatale Injektion / Aquaporin 4 / NMO-IgG
Schlagwörter (EN)Neuromyelitis optica / Interleukin-1 beta / Intrastriatal injection / Aquaporin 4 / NMO-IgG
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5823 Persistent Identifier (URN)
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The role of proinflammatory cytokines in the pathogenesis of neuromyelitis optica [14.56 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Neuromyelitis optica (NMO) ist eine schwere, demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), welche vor Allem den optischen Nerven und das Rückenmark betrifft. Im Verlauf der Erkrankung können diese Beeinträchtigungen bis zur Erblindung und vollständigen Lähmung führen. Trotz vieler neuer Erkenntnisse in den letzten Jahrzehnten, wie zum Beispiel der Entdeckung von krankheitsspezifischen Antikörpern, ist die genaue Pathogenese der Erkrankung noch immer ungeklärt, insbesondere Mechanismen die zu Beginn an der Auslösung der Erkrankung beteiligt sind. In dieser Arbeit haben wir untersucht, wie proinflammatorische Zytokine zur Entstehung von NMO ähnlichen Läsionen im ZNS von Lewis Ratten beitragen. Dazu haben wir proinflammatorische Schlüsselzytokine und Chemokine in das Striatum der Tiere injiziert.

Zusätzlich erhielten die Tiere intraperitoneale Injektionen von Autoantikörpern (NMO-IgG), welche aus Patienten Serum gewonnen wurden oder humanes Kontroll-IgG. Anschließend haben wir mit Hilfe immunhistochemischer Methoden das ZNS dieser Tiere untersucht und konnten feststellen, dass Interleukin -1 beta (IL-1 beta) kleine, NMO ähnliche Läsionen im Kortex, Striatum und Thalamus hervorruft jedoch andere Mediatoren keinerlei signifikante Veränderungen auslösten. Die von IL-1 beta induzierten Läsionen waren gekennzeichnet durch Infiltration von Granulozyten und der Aktivierung von Mikroglia/Makrophagen. Zusätzlich kam es zu variabel ausgeprägter Zerstörung von Astrozyten und verschieden starker Ablagerung von Komplement in den betroffenen Regionen. Außerdem haben wir die Wirkung von proinflammtorischen Zytokinen auf primäre Endothelzellkulturen untersucht und konnten eine deutliche Hochregulierung von CXC Chemokinen und Adhäsionsmolekülen, welche in der Rekrutierung von Granulozyten beteiligt sind, im Zusammenhang mit der Zugabe von IL-1 beta beobachten.

Die von uns erhobenen Daten deuten darauf hin, dass IL-1 beta ein wichtiges Zytokin ist, welches zur Bildung von Läsionen in NMO-IgG seropositiven Patienten beiträgt. Unterstützend zu diesen Daten konnten wir zeigen, dass die Konzentration von IL-1 beta in aktiven Läsionen von NMO-Patienten erhöht ist. Im Gegensatz dazu konnten wir keine erhöhten Werte bei vergleichbaren Läsionen von MS Patienten oder Kontrollgeweben finden.

Zusammenfassung (Englisch)

Neuromyelitis optica (NMO) is a severe, demyelinating disease of the central nervous system (CNS), affecting predominantly optic nerves and the spinal cord, which can eventually result in blindness and paralysis. Despite the tremendous progress that has been done over the last decade (e.g. the discovery of the disease-specific antibody), many aspects of the disease pathogenesis remain elusive, especially its initial events. In the present study, we analyzed the contribution of proinflammatory cytokines in the formation of NMO-like lesions in the CNS of Lewis rats. We injected key proinflammatory cytokines/ chemokines into the striatum of animals that additionally received intraperitoneal injections of patients' autoantibodies (NMO-IgG) or human control antibodies. We then studied the CNS of these animals in detail by immunohistochemistry and observed that interleukin-1 beta (IL-1 beta) induced small NMO-like lesions in the cortex, striatum and thalamus, while the effects of other mediators were insignificant. The IL-1 beta-induced lesions were characterized by granulocyte cell infiltration and microglia/ macrophage activation, and exhibited a variable degree of astrocyte destruction and complement deposition. In addition, we studied the effects of proinflammatory cytokines on primary rat brain endothelial cell cultures and observed a marked IL-1 beta-dependent upregulation of CXC chemokines and adhesion molecules, involved in granulocyte recruitment. All these data strongly suggest that IL-1 beta is an important cytokine contributing to the lesion formation in NMO-IgG seropositive hosts. Additionally, we found that active lesions of NMO patients displayed enhanced levels of IL-1 beta, a feature not observed in the CNS tissue derived from MS patients with comparable disease activity or in the control CNS tissue.