Titelaufnahme

Titel
Methodological aspects in quantitative translational neuroimaging in central nervous system diseases with Positron Emission Tomography / submitted by Julia Müllauer
Verfasser / VerfasserinMüllauer, Julia
Begutachter / BegutachterinBirkfellner, Wolfgang ; Kuntner, Claudia
Erschienen2013
Umfang115 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)P-Glycoprotein Pumpe / Bluthirnschranke / Positronen Emissions Tomografie / (R)-[11C]verapamil / [11C]elacridar / [11C]tariquidar / Partialvolumen-Effekte
Schlagwörter (EN)P-glycoprotein / blood-brain barrier / positron emission tomography / (R)-[11C]verapamil / [11C]elacridar / [11C]tariquidar / partial volume effect
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-3817 Persistent Identifier (URN)
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Methodological aspects in quantitative translational neuroimaging in central nervous system diseases with Positron Emission Tomography [4.13 mb]
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Zusammenfassung (Englisch)

Patients suffering from central nervous system (CNS) diseases crucially depend on a sufficient supply with CNS active drugs that help them to control and endure their illness. As the site of action of CNS drugs is in the brain, these substances need to pass the blood-brain barrier (BBB), a physiological barrier seperating the blood circulation and the brain. However, CNS drug treatment is often accompanied by pharmacoresistance (drug resistance). Multidrug transporters, such as permeable glycoprotein (Pgp) are responsible for a gradient dependent transport of substances over the BBB. Drug resistance is hypothesised as a result of overactivity of multidrug transporters at the BBB, with the result of insufficient and poor CNS drug levels in the brain. In the case of epilepsy in up to 20 - 40% of patients drug resistance is observed.

The influence of Ppg overexpression on drug resistance in epilepsy was studied using positron emission tomography (PET), a novel non-invasive nuclear imaging method, together with radioligands that interact with Pgp. Radiolabeled Pgp-substrates ((R)-[11C]verapamil), and inhibitors ([11C]elacridar and [11C]tariquidar) were developed and used to study the influence of Pgp and other transporters at the BBB in a translational research approach; in animal models of epilepsy and in humans.

The aim in translational PET research is a direct comparision of gathered animal and human data. Consequently diverse methodological challenges arise, that need to be addressed and observed in order to enable a translation between species. To achieve full quantification of the function and density of drug transporters at the BBB in both, humans and rodents, kinetic modeling (compartmental modeling) was applied to the PET pharmacokinetic data. Estimated modeling parameters were in succession used to estimate biological and physiological processes of Pgp at the BBB. Subsequently, nonlinear mixed effects modeling was deployed to increase the mechanistic understanding of the transport mechanisms of radioligands across the BBB. Moreover, imaging artifacts, such as partial volume effect and spill over effect play a role in quantitative PET, in particular when imaging small anatomical structures.

Phantom studies were conducted to evaluate these effects and correction methods were explored.

Goal of this thesis is to reveal present and unattended methodological aspects of preclinical, as well as translational neuroimaging of CNS diseases with PET.

Zusammenfassung (Deutsch)

Multidrug-Resistance-Proteine, wie etwa Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1) auch bekannt als P-glycoprotein Pumpe (Pgp) transportieren aktiv Substanzen wie etwa eine Vielzahl von Arzneistoffen für das Zentralnervensystem (ZNS) über einen Konzentrationsgradienten an der Bluthirnschranke (BHS). Eine Überexpression dieser Transporter an der BHS führt zu einer inadäquaten Zugänglichkeit von Arzneistoffen für das ZNS zu ihrem Wirkort im Gehirn.

Die therapeutische Wirksamkeit dieser Substanzen ist somit stark eingeschränkt da adäquate Medikamentenspiegel im Gehirn nicht erreicht werden können. Diese sogenannte "Transporter Hypothese" ist anwendbar auf eine Vielzahl von Patienten welche unter Erkrankungen des ZNS leiden und somit entscheidend von diesen Medikamenten abhängen. Im Falle von Epilepsie spielt diese Therapieresistenz eine wichtige Rolle da ca. 20 - 40% der Patienten nicht auf eine adequate Therapie ansprechen.

Das nicht-invasive nuklearmedizinische Bildgebungsverfahren der Positronen Emissions Tomografie (PET) in Kombination mit Radioliganden, welche mit Pgp interagieren, wurde verwendet um die Auswirkungen einer Pgp Überexpression auf die verminderte Medikamentenaufnahme ins Gehirn und somit auch die therapeutische Wirksamkeit zu bestimmen. Radioaktiv markierte Substrate ((R)-[11C]verapamil) und Inhibitoren von Pgp ([11C]elacridar und [11C]tariquidar) wurden verwendet um den Einfluss von Pgp und anderer Transporter an der BHS in einer translationalen Vorgehensweise in Epilepsiemodellen im Tier und im Menschen zu evaluieren.

In der präklinischen PET Forschung gibt es eine Vielzahl von methodischen Aspekten welche genauer zu beleuchten sind, um einen direkten Vergleich zwischen Tierdaten und Menschendaten zu ermöglichen.

Biomathematisches Modellieren (kompartiment-basiertes Modellieren) wurde verwendet um quantitative Parameter, welche biologische und physiologische Prozesse der PET Daten abbilden, zu erhalten. Darauf aufbauend wurde populations-basierendes Modellieren eingesetzt um ein ausführlicheres mechanistisches Verständnis über den Transport der untersuchten Pgp-Radioliganden über die BHS zu erhalten.

Des Weiteren sind kleine anatomische Strukturen im Rattengehirn anfällig für Bildartefakte, da hier Partialvolumen-Effekte als auch Überlauf-Effekte (spill-over) die Quantifizierung beeinflussen.

Phantomstudien wurden durchgeführt um diese Effekte zu evaluieren und etwaige Korrekturmethoden zu untersuchen.

Ziel dieser Dissertation ist es vorliegende methodische Aspekte der präklinischen Bildgebung von Erkrankungen der ZNS mit PET aufzuzeigen und zu untersuchen.