Titelaufnahme

Titel
Interconnected mechanisms of tissue injury in multiple sclerosis / Lukas Haider
Verfasser / VerfasserinHaider, Lukas
Begutachter / BegutachterinHans Lassmann
Erschienen2015
Umfang193 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Multiple Sklerose / oxidativer stress / Pathologie / mitochondrialer Schaden / Hypoxie / Entzündung / Neurodegeneration / Basalganglien / Wasserscheide / Glia
Schlagwörter (EN)multiple sclerosis / oxidative stress / pathology / mitochondrial injury / hypoxia / inflammation / neurodegeneration / basal ganglia / watershed / glia
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-3330 Persistent Identifier (URN)
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Interconnected mechanisms of tissue injury in multiple sclerosis [20.84 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Studien über Entzündungsreaktionen in MS und ihren experimentellen Tiermodellen haben zur Entwicklung von Therapieregimen geführt die hochwirksam gegen akuten MS Schübe sind. Dennoch konnte die Hypothese dass Sie letztlich keinen Einfluss auf das Fortschreiten der Erkrankung haben nicht widerlegt werden. Wie sich gezeigt hat, spielen entzündungsinduzierter mitochondrialer Schaden und oxidativer Stress zentrale Rollen in der Progression; Die zugrundeliegenden Mechanismen in diesem Prozess sind weitgehend unverstanden.

Wir haben den morphologischen und quantitativen Zusammenhang von oxidativem Stress und seinen potentiellen Quellen untersucht. Die Studien wurden in paraffinfixiertem Autopsie Gehirnen durchgeführt.

In der ersten Studie haben wir eisenhaltige Basalganglienkerne analysiert. In 75 MS Patienten und 12 Kontrollen zeigten sich Basalganglien von MS Patienten durch zwei unterschiedliche Vorgänge betroffen: fokale Demyelinisierung und diffuse, d.h. nicht an lokale Demyelinisierungsläsionen gebundene Neurodegeneration; Veränderungen, die bereits in frühen Krankheitsstadien nachweisbar waren. Hypothalamus und Caudatus waren besonders häufig demyelinisiert und Eisen wurde im Rahmen von Demyelinisierung freigesetzt. Die diffuse Neurodegeneration war mit den motorischen Fähigkeiten der Patienten vor dem Tod korrelierte und stand im Zusammenhang mit T-Zell Infiltration des Gewebes, der Expression von induzierbarer NO Synthase in aktivierten Microglia Zellen und Eisenansammlungen.

Die anatomische Verteilung von Gewebsschäden wurde in einer zweiten Studie untersucht. Wir konnten zeigen, dass Kortex in der Nähe von destruktiven subkortikalen/ leucokortikalen Läsionen signifikant mehr retrograde Neurodegeneration aufweist als Kontroll (n=17) oder morphologisch unauffälliger MS Kortex (n=35). Togographische Wahrscheinlichkeitsmappen zeigten, dass (in 19 MS Patienten und 20 Kontrollen) Demyelinisierung in der weißen Substanz häufiger in arteriellen Grenzzonen/Wasserscheiden auftritt. Das selbe Muster gilt entsprechenderweise auch für kortikale Neurodegeneration. Kortikale Demyelinisierung hingegen ist erhöht in Zonen mit niedrigem CSF-Fluss und ausgeprägter meningealer Entzündung.

Diese neuen Erkenntnisse haben einerseits direkten Einfluss auf unser Verständnis von Läsionsbildung und Neurodegeneration sowie andererseits für die Interpretation von Atrophie als zentraler Parameter im Rahmen von klinischen Verlaufsstudien.

Zusammenfassung (Englisch)

The investigation of inflammation in multiple sclerosis and its experimental animal models has led to the development of treatment strategies that are very effective against acute relapses. These therapies however failed to halt neuronal loss and the progression of the disease. It became increasingly clear in the last years, that inflammation induced mitochondrial injury and oxidative stress are key players of tissue injury in MS. The relation of inter and intra individual factors determining this process remained largely unclear.

We investigated the relation of oxidative stress, its origins (inflammation, iron, hypoxia) and tissue injury (neurodegeneration and demyelination). This histological study was performed on paraffin embedded archival autopsy material.

In a first approach we analysed deep grey matter nuclei of MS patients and controls. In a total sample of 75 MS autopsy patients and 12 controls, deep grey matter nuclei were affected by two processes: the formation of focal demyelinating lesions and diffuse neurodegeneration.

Demyelination was present from earliest disease stages onwards and intermediate destructive between cortex and white matter. It was not randomly distributed, but showed significant increase in the caudate nucleus and the hypothalamus. Iron was released upon demyelination. In addition to focal plaques, MS deep grey matter revealed diffuse neurodegeneration that was predictive for the motor dysfunction prior to death. This process was associated with T cell infiltration, the expression of inducible nitric oxide synthase in activated microglia and the accumulation of iron.

In a second approach we studied the anatomical distribution of tissue injury. Cortex in the vicinity of destructive subcortical- or leucocortical lesions harbours significantly more neurodegeneration and microglia activation than cortex in control (n=17) or not lesioned MS patients (n= 35). Topographical probability maps revealed (n=19 MS patients; n=20 control patients) that demyelination is significantly increased in white matter areas located at border zones of arterial supply (watersheds). The same pattern was observed for neurodegeneration. Cortical demyelination however was increased in areas of low CSF-flow and high meningeal inflammation.

Taken together our novel findings have direct implications for both, our understanding of lesion formation and interconnected neurodegeneration as well as consequences for the interpretation of MRI derived atrophy measurements in the course of clinical trials.