Titelaufnahme

Titel
Ion channel impairments in the dystrophic heart / submitted by Xaver König
Verfasser / VerfasserinKönig, Xaver
Begutachter / BegutachterinHilber, Karlheinz
Erschienen2012
Umfang100, 3 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2012
Anmerkung
Diss. gesperrt bis 13.4.2014
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Ionenkanal / Dystrophie, Muskel / Herz, Actionspotential / Elektrokardiogram
Schlagwörter (EN)ion channel / dystrophy / muscle, heart, action potential / electrocardiogram
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-6896 Persistent Identifier (URN)
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Ion channel impairments in the dystrophic heart [2.97 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Hintergrund: Mutationen im Dystrophin Gen gelten als Auslöser der Duchenne Muskeldystrophie (DMD) und führen zu schweren kardialen Komplikationen wie Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörungen. Jüngste Untersuchungen in dystrophen Herzmuskelzellen legen nahe, dass beeinträchtigte spannungsabhängige Ionenkanäle die Herzpathologie begleiten. Das diesbezügliche Wissen ist jedoch sehr beschränkt und es ist insbesondere vollkommen unklar, ob die Ursache der beobachteten Ionenkanaldefekte primär in der Genmutation per se oder aber sekundär in der sich entwickelnde Kardiomyopathie liegt. Methoden: Einzelne ventrikuläre Kardiomyozyten wurden von gesunden und dystrophen neonatalen Mäusen vor der Krankheitsentstehung und von gesunden und dystrophen adulten Mäusen mit einer offensichtlichen Kardiomyopathie isoliert. Die Funktion von spannungsabhängigen Natrium-, Kalzium- und Kalium-Kanälen wurde mit Hilfe der patch-clamp Technik untersucht. Physiologische Konsequenzen wurden durch die Messung von Aktionspotentialen und den Vergleich von EKG Aufnahmen an gesunden und dystrophen Mäusen weiter verfolgt. Neben dem weitverbreiteten Modell für DMD, dem Dystrophin-defizienten mdx Mausmodell, ist diese Arbeit eine der ersten, die Mäuse mit einer zusätzlichen Utrophin-Defizienz inkludiert. Ergebnisse: In dystrophen neonatalen Kardiomyozyten wurde ein um 25 % reduzierter spannungsabhängiger Natrium-Strom festgestellt. Zusätzlich änderte die extra Utrophin-Defizient signifikant die Kanal- Kinetik. Die Reduktion des Natrium-Stroms verstärkte sich im adulten Herzen und mit zusätzlicher Utrophin-Defizienz. Die Inaktivierung des spannungsabhängigen Kalzium-Kanals war in dystrophen neonatalen und adulten Kardiomyozyten langsamer. Außerdem wurde in dystrophen adulten Kardiomyozyten eine erhöhte Stromdichte festgestellt. Schließlich wurde auch ein verringerter einwärts-gleichrichtender Kalium-Strom gemessen. Die Ionenkanaldefekte, speziell die Reduktion des Natrium-Stroms, hatte direkten Einfluß auf das Aktionspotenzial der Maus, indem sie die maximale Aufstrichsgeschwindigkeit verlangsamte und das maximale Depolarisationslevel verringerte. Computersimulationen zeigten, dass die im murinen Modell beobachteten Ionenkanaldefekte im humanen Aktionspotential noch größere Auswirkungen hätten. In EKG Aufnahmen wurde eine deutliche Beschleunigung der Atrioventrikularknoten- Überleitungszeit, eine Verzögerung der ventrikulären Reizleitung und subtile Unterschiede in der ventrikulären Repolarisation festgestellt. Fazit: Spannungsabhängige Natrium-, Kalzium- und Kalium-Ströme weisen in dystrophen Kardiomyozyten schwere Defekte auf. Daraus folgende funktionelle Änderungen im Aktionspotential und EKG implizieren direkte physiologische und klinische Relevanz. Bedeutenderweise gehen einige Ionenkanalveränderungen im dystrophen Herzen der pathologischen Entwicklung voraus und können deshalb als mögliche Auslöser einer Kardiomyopathie betrachtet werden.

Zusammenfassung (Englisch)

Background: Duchenne muscular dystrophy (DMD), caused by mutations in the dystrophin gene, is associated with severe cardiac complications including cardiomyopathy and cardiac arrhythmias. Recent research suggests that impaired voltage-gated ion channels in dystrophic cardiomyocytes accompany cardiac pathology. The existing knowledge, however, is very limited, and it is unknown if the ion channel defects are primary effects of dystrophic gene mutations, or secondary effects of the developing cardiac pathology. Methodology: Single ventricular cardiomyocytes from wild type and dystrophic neonatal mice prior to cardiomyopahty development, and cardiomyocytes from wild type and dystrophic adult mice with evident cardiomyopathy were isolated. The function of voltage-gated sodium-, calcium- and potassium-channels was investigated by using the whole cell patch clamp technique. Physiological consequences were followed up by investigating action potentials and by comparing surface ECG recordings in wt and dystrophic mice. Besides the most common model for DMD, the dystrophin-deficient mdx mouse, the present study is amongst the very first that also included mice additionally carrying a mutation in the utrophin gene. Principal Findings: In dystrophic neonatal cardiomyocytes voltage-gated sodium- current was found markedly reduced by 25 %. Additionally, extra utrophin-deficiency significantly altered sodium-channel gating parameters. The reduction of sodium-current got aggravated in the adult heart and with the additional knockout of utrophin. Calcium-channel inactivation was reduced in dystrophic neonatal and adult cardiomyocytes, and current density was increased only in dystrophic adult cardiomyocytes. Finally, inward rectifying potassium-current was diminished in dystrophic adult cardiomyocytes. The ion channel impairments observed, especially the reduction in sodium-current density, had direct effects on the action potential, as it slowed the upstroke and reduced the maximal depolarisation level. Action potential parameters were found even more distorted when ion channel impairments were interpolated to the human case as shown by computer simulations. Surface ECG recordings revealed a profound acceleration of the atrioventricular node conduction time, a delay in ventricular conduction and subtle differences in the ventricular repolarisation time. Conclusions/Significance: Significant impairments of voltage-gated sodium-, calcium- and potassium-currents exist in dystrophic cardiomyocytes. Concomitant changes in action potentials and ECGs indicate their functional and clinic relevance. Importantly, several of these ion channel impairments precede pathology development in the dystrophic heart, and may thus be considered potential cardiomyopathy triggers.