Titelaufnahme

Titel
Pro- and antinociceptive effects of opioids in the spinal cord dorsal horn / submitted by Katharina Johanna Gerhold
VerfasserGerhold, Katharina Johanna
Begutachter / BegutachterinSandkühler, Jürgen
Erschienen2015
UmfangXII, 124 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2015
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Opioide / Opioid-induzierte Hyperalgesie / Buprenorphin / Dorsalhorn / Rückenmark / Gliazellen / Astrozyten / Serotonin / Absteigende Bahnen
Schlagwörter (EN)opioids / opioid-induced hyperalgesia / buprenorphine / dorsal horn / spinal cord / glial cells / astrocytes / serotonin / descending pathways
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-4698 Persistent Identifier (URN)
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Pro- and antinociceptive effects of opioids in the spinal cord dorsal horn [3.68 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Der analgetische Effekt von Opioiden ist schon seit über 2000 Jahren bekannt. Trotz unerwünschter Nebenwirkungen wie pharmakologische Toleranz und Opioid-induzierte Hyperalgesie (OIH) sind Opioide noch immer der Goldstandard bei der Therapie von moderaten bis schweren Schmerzen. OIH wurde in klinischen Studien und in Tiermodellen beobachtet und kann sowohl nach Entzug als auch während kontinuierlicher Gabe auftreten. Hemmung und Verstärkung der synaptischen Übertragung an C-Faser Synapsen im oberflächigen Dorsalhorn des Rückenmarks könnten zelluläre Mechanismen der anti- und pro-nozizeptiven Effekte von Opioiden sein. In dieser Studie haben wir den Effekt von Buprenorphin und Remifentanil auf die synaptische Übertragung im Dorsalhorn mit Hilfe von elektrophysiologischen Experimenten in vivo in der Ratte untersucht.

Diese beiden Opioide unterscheiden sich grundsätzlich in ihrem pharmakologischen Wirkprofil. Buprenorphin ist bekannt für seine hohe Rezeptoraffinität und lange Wirkungsdauer. Remifentanil hingegen wird schnell metabolisiert und hat daher eine sehr kurze Wirkungsdauer. Trotz ihrer umfangreichen klinischen Anwendung weiß man nur wenig über die Effekte von Buprenorphin und Remifentanil auf Synapsen in den oberflächlichen Schichten des Rückenmarks. In der vorliegenden Studie wurde Buprenorphin als einzelne, intravenöse Bolus-Injektion in verschiedenen Dosierungen appliziert. Remifentanil wurde als 8-stündige kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht. Eine Buprenorphin-Dosis von 1500 g·kg-1 führte zu thermischer Analgesie und einer Hemmung der synaptischen Übertragungsstärke an C-Fasern, abhängig von spinalen Opioid-Rezeptoren. Dieser Effekt konnte durch den -Opioid-Rezeptor Antagonist CTOP und den selektiven 1-Opioid-Rezeptor Antagonist Naloxonazin blockiert werden. Im Gegensatz dazu führte eine 15000-fach geringere, subanalgetische Konzentration zu einer Verstärkung der synaptischen Übertragung im spinalen Dorsalhorn. Dieser Effekt konnte durch den spezifischen -Opioid-Rezeptor Antagonisten CTOP, nicht jedoch durch Naloxonazin blockiert werden. Die Buprenorphin-induzierte Verstärkung der synaptischen Übertragung war abhängig von absteigenden, monoaminergen Bahnen, spinalen Gliazellen und N-Methyl-D-Aspartat Rezeptoren (NMDARs). Der Effekt konnte durch kombinierte Gabe von selektiven Serotonin Rezeptor Subtyp 2 (5-Hydroxytryptamin, HT2R) Antagonisten blockiert werden. Die subanalgetische Buprenorphin-Konzentration verursachte außerdem sowohl thermische als auch mechanische Hyperalgesie in Verhaltensversuchen, die durch systemische Blockade von -Opioid-Rezeptoren oder spinal applizierte 5-HT2R Antagonisten verhindert wurde. Bei einer kontinuierlichen Infusion von hochdosiertem Remifentanil kam es konzentrationsabhängig zu einem Verlust der initialen Hemmung, die sich mit der Zeit in eine Verstärkung der synaptischen Übertragung umwandelte. Dieser Effekt war abhängig von Opioid-Rezeptoren und spinalen Gliazellen. Diese Studie zeigt, dass Buprenorphin bi-modale, konzentrationsabhängige Effekte auf die synaptische Übertragungsstärke an spinalen C-Fasern auslöst. Des Weiteren hat diese Arbeit einen pro-nozizeptiven Effekt von Remifentanil aufgezeigt, der schon entsteht, während sich das Opioid noch im Körper befindet. Dieser Effekt könnte zur Remifentanil-induzierten Hyperalgesie beitragen.

Zusammenfassung (Englisch)

The analgesic effect of opioids has been known and valued for more than 2000 years and opioids still are the state-of-the-art treatment in the event of moderate to severe pain. Opioids are, however, not only analgesic, but elicit side effects like pharmacological tolerance and opioid-induced hyperalgesia (OIH). OIH has been observed in clinical studies as well as in animal models and occurs upon withdrawal or during continuous application of an opioid. Inhibition and facilitation of synaptic strength at C-fibers terminating within the superficial spinal dorsal horn are cellular mechanisms underlying opioid-induced anti- and pronociceptive effects. In this study, we investigated the effect of buprenorphine and remifentanil on synaptic transmission in the dorsal horn with electrophysiological recordings in vivo in deeply anaesthetized, adult male rats. These two opioids differ substantially in their pharmacological profile. Buprenorphine is characterized by a high receptor affinity and a long lasting duration of action, whereas remifentanil is rapidly metabolized and therefore ultra-short acting. Despite their wide clinical use, little is known about synaptic effects of buprenorphine and remifentanil in nociceptive pathways. In the present study, buprenorphine was applied as a single intravenous (i.v.) bolus injection at different doses. In contrast, remifentanil was administered as a continuous i.v. infusion lasting 8 hours. At a dose of 1500 g·kg-1, buprenorphine induced analgesia and inhibited strength at spinal C-fiber synapses. Buprenorphine-induced synaptic depression depended on the activation of spinal opioid receptors and was inhibited by the -opioid receptor antagonist D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH2 (CTOP) as well as by the selective 1-opioid receptor antagonist naloxonazine. In contrast, a 15000-fold lower dose of buprenorphine (0.1 g·kg-1) induced synaptic facilitation that was blocked by i.v. but not spinal naloxone and that was naloxonazine-insensitive, but CTOP-sensitive. Ultra-low-dose buprenorphine-induced synaptic facilitation depended on the activation of descending monoaminergic pathways, spinal glial cells and N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs). The combination of selective serotonin receptor 2A, 2B and 2C (5-hydroxytryptamine, 5-HT2A-, 5-HT2B- and 5-HT2CR) antagonists fully prevented synaptic facilitation induced by ultra-low-dose buprenorphine. Ultra-low-dose buprenorphine further elicited thermal and mechanical hyperalgesia which was inhibited by systemic blockade of -opioid receptors by CTOP or intrathecal (i.t.) injection of 5-HT2A-, 5-HT2B- and 5-HT2CR antagonists. On the other hand, prolonged infusion of remifentanil resulted in a concentration-dependent loss of inhibition and a conversion to synaptic facilitation dependent on opioid receptors and spinal glial cells. Our study identified that buprenorphine exerts bimodal, concentration-dependent effects on transmission at C-fiber synapses in the superficial dorsal horn. This work further identified a pronociceptive effect of remifentanil elicited during continuous presence of the opioid within the system, which could be a potential mechanism contributing to remifentanil-induced hyperalgesia.