Titelaufnahme

Titel
Effects of interleukin-33 on the angiogenic and thrombotic capacity of human
Weitere Titel
Die Effekte von IL-33 auf die Angiogenese und Thrombose in humanen Endothelzellen - mögliche Rolle in der Atherosklerose
VerfasserStojkovic, Stefan
Begutachter / BegutachterinWojta, Johann ; Demyanets, Svitlana
ErschienenWien, 2016
UmfangXII, 108 Blatt
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2016
Anmerkung
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Interleukin-33 / Urokinase / Gewebefaktor / Atherosklerose / Thrombose
Schlagwörter (EN)Interleukin-33 / urokinase / tissue-factor / atherosclerosis / thrombosis
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7982 Persistent Identifier (URN)
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Effects of interleukin-33 on the angiogenic and thrombotic capacity of human [25.68 mb]
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Zusammenfassung (Englisch)

Interleukin-33 is a proinflammatory cytokine of the IL-1 cytokine family. When bound to ST2 receptor, IL-33 induces inflammation and vascular permeability of endothelial cells (ECs). Circulating IL-33 levels are associated with atherothrombotic events in patients with cardiovascular disease. ECs are crucial in the regulation of proteolysis, angiogenesis and thrombosis. However, the regulation of these processes by IL-33 in ECs is not fully clarified. The aim of this thesis was to investigate the effects of IL-33 on the expression of the plasminogen activation system, tissue factor (TF), and tissue factor pathway inhibitor (TFPI) in human ECs, as well as the functional consequences of this regulation. IL-33 increased the expression of urokinase-type plasminogen activator (u-PA), plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1), as well as of TF, and reduced TFPI expression in human ECs. These IL-33 effects were mediated by ST2/NF-kB-pathway, and were independent of IL-1. IL-33-induced u-PA expression led to increased capillary-like tube formation and vessel sprouting of ECs. IL-33 increased TF activity as well as the release of procoagulant MVs in ECs. This effect of IL-33 decreased coagulation time of human whole blood and plasma. Finally, IL-33 was co-localised with u-PA and TF in ECs within the microvessels and at the site of thrombus formation in human carotid atherosclerotic plaques. In these plaques, IL-33 mRNA levels showed strong positive correlation with both u-PA and TF mRNA levels. Hence, IL-33 might represent a novel common link between inflammation, angiogenesis and thrombosis in the human endothelium, with possible implications in the development of atherosclerosis.

Zusammenfassung (Deutsch)

Hintergrund. Inflammation, Angiogenese und Thrombose sind wechselseitig abhängige Prozesse. Die Endothel-Dysfunktion spielt eine wichtige Rolle in allen genannten Prozessen. IL-33 ist ein Mitglied der IL-1 Zytokinfamilie, und ist der Ligand für den ST2-Rezeptor. Es wurde gezeigt, dass IL-33 vaskuläre Permeabilität und Angiogenese, sowie die Produktion von inflammatorischen Zytokine und Adhesionsmolekülen in Endothelzellen induzieren kann. IL-33 ist auch in der Pathogenese der Atherosklerose involviert. Endothelzellen spielen eine wichtige Rolle in der Regulation von Angiogenese und Hämostase. Eine koordinierte Expression von Komponenten des Plasminogen Systems ist für Regulation der Fibrinolyse und der extrazellulären Proteolyse notwendig. Um die Hämostase zu regulieren, ist eine koordinierte Expression von pro- und antikoagulatorischen Proteinen durch Endothelzellen notwendig.

Beeinträchtigungen dieser Funktionen der Endothelzellen können unter anderem zur Entwicklung von Atherosklerose, zu Gefäßumbau, Destabilisierung von atherosklerotischen Plaques und Thrombose führen. Gewebsfaktor (Tissue factor, TF) ist der Hauptinitiator des extrinsischen Teiles der Koagulation. Endothelzellen exprimieren unter physiologischen Bedingungen keinen TF. Atherosklerotische Plaques zeigen erhöhte TF-Expression, und TF initiiert die Thrombosbildung nach Plaque-Rupturen. Tissue factor pathway inhibitro (TFPI) ist ein Inhibitor von TF, und Endothelzellen sind Hauptquelle von TFPI. TFPI reduziert die Thromboseneigung in humanen atherosklerotischen Plaques durch Hemmung von TF.

Ziel. Das Ziel dieser Doktorarbeit war die Effekte von IL-33 auf das Plasminogen System und das TF/TFPI System in humanen Endothelzellen zu untersuchen, um mögliche neue Regulationsmechanismen von Angiogenese und Thrombose in diesen Zellen zu zeigen. Methoden und Ergebnisse. IL-33 induzierte die Expression von u-PA, PAI-1 und TF auf mRNA- und Proteinniveau in HUVECS und HCAECs sowohl zeit- als auch konzentrationsabhängig. Die mRNA- und Proteinexpression des TFPI war in diesen Zellen durch IL-33 reduziert. IL-33 hatte keinen Effekt auf mRNA-Expression von t-PA, u-PAR, MMP-1, MMP-2, TIMP-1 und TIMP-2. Die beobachteten Wirkungen von IL-33 auf die Expression von u-PA, PAI-1 und TF waren abhängig von ST2 und NFkB, und unabhängig von einem möglichen autrokrinen IL-1-Effekt. Die IL-33-induzierte u-PA-Expression in Endothelzellen hat zur vermehrten Bildung kapillar-ähnlicher Strukturen sowie zu vermehrten „vessel sprouting“ beigetragen. IL-33 hat auch TF-Aktivität auf der Oberfläche von Endothelzellen induziert, sowie in MVs, die nach Stimulation mit IL-33 von Endothelzellen freigesetzt wurden. Diese erhöhte IL-33-induzierte TF-Aktivität in Endothelzellen reduzierte die Gerinnungszeit in humanen Vollblut und Plasma. In humanen atherosklerotischen Plaques, war IL-33 mit u-PA und TF in Endothelzellen der kleinen Gefäßen sowie im Bereich von Thromben kolokalisiert, wie mittels Immunfluoreszenz gezeigt wurde. Weiters korrelierten die Menge von IL-33 spezifischer mRNA in humanen atherosklerotischen Plaques signifikant mit jener von u-PA und TF. Schlussfolgerung. IL-33 ist ein proinflammatorisches Zytokin, das Endothelzellen aktiviert, und damit die von diesen Zellen gesteuerten Prozesse wie Inflammation, Proteolyse, Angiogenese sowie Gerinnung in diesen Zellen reguliert. Dadurch könnte IL-33 auch eine wichtige Rolle in der Entwicklung, Destabilisierung und Ruptur von atherosklerotischen Plaques spielen.