Titelaufnahme

Titel
Specific roles for dendritic cell subsets during the initiation and progression of psoriasis
Verfasser / VerfasserinGlitzner, Elisabeth Stefanie
Begutachter / BegutachterinSibilia, Maria
Erschienen2014
UmfangXV, 126 Bl.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
Quelle der Aufnahme
EMBO Molecular Medicine, 2014, 6 (10), 13121327
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)AP-1 / Jun / human / Entzündung / Langerhanszellen / Maus / plamazytoide dendritische Zellen / Psoriasis / Haut
Schlagwörter (EN)AP-1 / Jun / human / inflammation / Langerhans cells / mouse / plasmacytoid dendritic cells / psoriasis / skin
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5273 Persistent Identifier (URN)
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Specific roles for dendritic cell subsets during the initiation and progression of psoriasis [5.11 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Psoriasis (Schuppenflechte) gehört zur Gruppe der autoinflammatorischen Erkrankungen, und ist durch die Ausprägung von geröteten, schuppigen Hautläsionen gekennzeichnet, welche oft mit intensivem Schmerz und Juckreiz verbunden sind. Dies und die Ausgrenzung, die mit den auffälligen Hautsymptomen verbunden ist, hat starke negative Auswirkungen auf die Lebensqualität von Psoriasis-Patienten. Mehrere verschiedene Unterarten von dendritischen Zellen sind Teil des entzündlichen Infiltrats der Psoriasis, ihre Funktion in dieser Erkrankung ist jedoch nur spärlich charakterisiert.

In der nachfolgenden Arbeit versuchte ich, die Funktion von Langerhanszellen, einer Subklasse von dendritischen Zellen die in gesunder wie auch in krankhaft veränderter Haut vorkommt, sowie der der plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDCs), die während des Entzündungsprozesses in die Haut einwandern, aufzuklären. Im Zuge dessen konnte ich zeigen, dass die Zahlen der Langerhanszellen in menschlichen psoriatischen Läsionen im Vergleich zur Normalhaut reduziert sind, während die der pDCs innerhalb psoriatischer Läsionen stark erhöht waren. Ähnliche Beobachtungen konnten in einem Mausmodell gezeigt werden, das auf einer induzierbaren epidermalen Deletion der zur Familie der AP-1 Transkriptionsfaktoren gehörenden Gene Jun und JunB beruht.

Diese hat die Ausprägung der typischen Zeichen der Psoriasis auf unterschiedlichen Körperstellen der Maus zur Folge. Diese Mäuse werden als Jun/JunB[Delta]ep oder Doppelknockout-Mäuse, DKO*, bezeichnet. Durch Verkreuzen der DKO*-Mäuse mit zwei weiteren gentechnisch veränderten Mausmodellen, den Langerin-D(iphtherie)T(oxin)R(ezeptor)- sowie den BDCA2-DTR-Mäusen, in denen der humane DTR jeweils entsprechend spezifisch in Langerhanszellen oder pDCs exprimiert wird, konnten diese zwei Zelltypen nach Injektion von Diphtherietoxin depletiert werden. Die Depletion der pDCs vor Initiation des psoriatischen Phänotyps verhinderte die Ausprägung der psoriasisartigen Erkrankung der DKO*-Mäuse. Hingegen konnte die pDC-Depletion in DKO*- Mäusen mit bereits etablierter chronischer Psoriasis den Krankheitsverlauf nicht verbessern. Die Depletion von Langerhanszellen aus DKO* Mäusen während der chronischen Krankheitsphase führte zu einer starken Verschlimmerung des entzündlichen Hautphänotyps. Hingegen war kein Unterschied in der Ausprägung der psoriasisartigen Erkrankung zu beobachten, wenn Langerhanszellen bereits vor Krankheitsbeginn depletiert wurden.

Mithilfe von Knochenmarkschimären konnte ich weiterhin zeigen, dass Langerhanszellen während dieser Art der Hautentzündung nicht von einem lokalen Vorläufer abstammen, sondern aus dem Knochenmark einwandern. Ich konnte auch besser erklären, dass die beobachtete Verschlimmerung des Phänotyps tatsächlich durch die Abwesenheit von Langerhanszellen, nicht aber durch die anderer Langerin-exprimierender Zellen bedingt ist.

Mechanistisch konnte ich zeigen, dass Langerhanszellen, die aus psoriatischer Haut der DKO* Mäuse isoliert wurden höhere Konzentrationen des antiinflammatorischen Zytokins Interleukin (IL)- 10 aufwiesen, und dass die Depletion der Langerhanszellen zu einem Anstieg der Levels des proinflammatorischen Zytokins IL-23 in der Epidermis führte, worauf potenziell die beobachtete Krankheitsverschlimmerung zurückzuführen ist.

Die kritische Rolle des IL-23 wird dadurch gestützt, dass die Konzentration dieses Zytokins in der Epidermis von pDC-depletierten Mäusen verringert war. Infolgedessen wurde ein Therapieversuch an DKO* Mäusen durchgeführt, im Zuge dessen ich zeigen konnte, dass die Inhibition der Signalweiterleitung des IL-23-Rezeptors die Symptome der psoriasisartigen Erkrankung stark verbessert. Diese Resultate zeigen, dass Langerhanszellen der Entzündung in der Psoriasis entgegenwirken,wogegen pDCs eine wichtige auslösende Funktion während der Erstentstehung der Erkrankung haben.

Zusammenfassung (Englisch)

Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease characterized by red, scaly skin lesions that are often accompanied by intense pain, itching and disfiguration, having a considerably negative impact on the life quality of patients. Different subtypes of dendritic cells (DCs) are found in psoriatic lesions, however, their involvement in psoriasis pathogenesis is poorly understood. In the following thesis, I aimed at elucidating the function of two subtypes of DCs in psoriasis; LCs, that are resident in healthy and inflamed skin, as well as pDCs, that immigrate as a consequence of lesion formation. I could show that in lesional skin from psoriatic patients, the number of LCs was severely reduced compared to normal skin, while pDC numbers were increased.

Additionally, I employed a genetic mouse model of psoriasis that is based on inducible genetic deletion of the AP-1 transcription factors Jun and JunB in the epidermis (Jun/JunB[Delta]ep =DKO* mice). DKO* mice develop skin symptoms that closely mirror human psoriasis lesions and exhibit a similar immunological phenotype as psoriasis patients. In skin of DKO* mice, pDCs and LCs behaved similarly as in the human situation.

By crossing DKO* mice to two other genetically modified mouse lines, Langerin D(iptheria)T(oxin)R(eceptor) or BDCA2-DTR mice, in which the human DTR is expressed either specifically in LCs or in pDCs, these two cell types could be depleted following injection of DT. I found that depletion of pDCs in DKO* mice prior to disease induction could prevent the development of the psoriasis-like phenotype. In contrast, depletion of pDCs during chronic disease could not ameliorate the phenotype. The depletion of LCs in DKO* mice during the chronic disease phase led to severe aggravation of the skin inflammation. In contrast, the phenotype was unchanged when LCs were depleted before disease initiation. Using bone marrow chimeras, I could demonstrate that LCs that additionally populate the skin during psoriasis-like inflammation rather stem from bone marrow-derived than from local precursor cells. Additionally, I could confirm that the observed aggravation of the phenotype was caused by the absence of LCs but not other Langerin-expressing DC types.

Mechanistically, I could show that LCs isolated from lesional skin of DKO* mice exhibited higher concentrations of the anti-inflammatory cytokine interleukin (IL)-10, and that depletion of LCs resulted in an increase of epidermal levels of the proinflammatory cytokine IL-23, likely being a cause for disease exacerbation. The critical role of IL-23 is furthermore supported by the finding that in the absence of pDCs during initiation, epidermal IL-23 production was reduced.

Consequently, I applied a widely accepted therapeutic strategy for human psoriasis based on the inhibition of IL-23 receptor (IL-23R) signaling, which led to considerable amelioration of the psoriasis-like phenotype in DKO* mice. These results demonstrate that LCs counteract skin inflammation in psoriasis, while pDCs play an important instigatory role during disease initiation.