Titelaufnahme

Titel
Implications of serotonin transporter distribution in the healthy and diseased human brain, investigated by positron emission tomography / submitted by Georg Kranz
Verfasser / VerfasserinKranz, Georg
Begutachter / BegutachterinLanzenberger, Rupert
Erschienen2013
Umfang144 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Serotonintransporter / PET / Depression / Geschlechtsidentität / Antidepressiva
Schlagwörter (EN)Serotonin transporter / PET / depression / gender identity / antidepressive drugs
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-3065 Persistent Identifier (URN)
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Implications of serotonin transporter distribution in the healthy and diseased human brain, investigated by positron emission tomography [8.51 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Einem zentralen Bestandteil des Serotoninsystems, dem Serotonintransporter (SERT), ist in den letzten Jahrzehnten viel Aufmerksamkeit in der Psychiatrie zuteil geworden. Der Befund, dass anhaltende SERT-Blockade sich als stark antidepressiv und anxiolytisch erweist, hatte zur Entwicklung der Selektiven Serotonin Wiederaufnahme Hemmer (SSRI), der heute am häufigsten verschriebenen Antidepressiva, geführt. Die regionale Verteilung des SERT im menschlichen Gehirn und seine Blockade durch SSRIs kann heute mithilfe der Positronen- Emissionstomographie (PET) und geeigneten Radioliganden in vivo untersucht werden. Trotz reger Beforschung des SERT mit PET in der Vergangenheit, sind grundlegende Fragen seiner Verteilung, etwa im Zusammenhang mit der zerebralen Lateralisierung, mit der Geschlechtsidentität, mit seiner Okkupanz durch Medikamente oder mit dem antidepressiven Wirkmechanismus noch ungeklärt. Die vorliegende Arbeit beinhaltet drei PET Studien mit dem Radioliganden [11C]DASB, die sich der Beantwortung dieser Fragen anhand eines gesunden und zwei psychiatrischen Kollektiven (transsexuellen und depressiven PatientInnen) widmen. Die erste Studie zeigt, dass der SERT stark asymmetrisch im menschlichen Gehirn verteilt ist, ein Befund, der zusammen mit bereits beschriebenen serotonergen Asymmetrien auf eine Lateralisierung der Serotoninsystems schließen lässt. Ferner zeigt sich eine SERT Asymmetrie im mittleren cingulären Kortex nur in Männern, aber nicht in Mann-zu-Frau Transsexuellen und Frauen; die SERT Asymmetrie scheint daher in dieser Hirnregion die Geschlechtsidentität widerzuspiegeln. Die zweite Studie zeigt, dass sich sowohl durch die regionale SERT Verteilung vor Behandlung, als auch durch die Plasmakonzentration antidepressiver Medikamente die SERT Okkupanz vorhersagen lässt. Des Weiteren findet sich eine regionale Variabilität der SERT Okkupanzstärke. Die zweite Studie lässt damit den Schluss auf eine regionen-spezifische Verteilung der SERT Blockade durch SSRIs und ihre Abhängigkeit von der SERT Verteilung vor Behandlung zu. Die dritte Studie zeigt, dass die antidepressive Wirkung von SSRIs durch das Verhältnis der SERT Verteilung in Projektionsgebieten zur SERT Verteilung in den Raphekernen vor Behandlung vorhergesagt werden kann. Die drei Publikationen der vorliegenden Doktorarbeit bereichern nicht nur unser Grundlagenwissen über den SERT, sondern haben auch potentiell klinische Relevanz, indem sie unser Verständnis der antidepressiven Medikamentenwirkung erweitern und zur Entdeckung eines potentiellen biologischen Markers für den antidepressiven Behandlungserfolg beitragen.

Zusammenfassung (Englisch)

The serotonin transporter (SERT), an integral part of the serotonergic system, has developed into a subject of great interest in the field of biological psychiatry. Sustained SERT blockage was shown to have strong antidepressant and anxiolytic effects, which led to the development of today's most widely prescribed antidepressants, the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). The regional distribution of the SERT in the human brain and its blockage by SSRIs can be effectively studied with positron emission tomography (PET) and suitable radioligands in vivo. Although several imaging studies on the SERT have been performed in the last decades, basic knowledge of SERT distribution and its implications for lateralized brain functions, gender identity, drug occupancy and for antidepressant treatment response has yet to be obtained. In order to directly address these knowledge gaps, we performed three PET studies using the radioligand [11C]DASB in healthy subjects, transsexuals and patients with major depression. In our first study, we find robust asymmetry of SERT binding over the entire study population, which echoes previous findings of serotonergic asymmetry and thereby solidifies the concept of an asymmetric serotonergic system. Moreover, we show strong SERT asymmetry in the midcingulate cortex in males, but not in male-to female transsexuals or in females, which implies that asymmetry in this region reflects gender identity. In our second study, we reveal that regional SERT pretreatment binding and antidepressant drug plasma levels predict SERT occupancy. We further show that SERT occupancy exhibits regional variability. Together, these findings suggest a region-specific distribution of SERT blockage by SSRIs as well as their dependence on pretreatment SERT binding. In our third study, we find that antidepressant treatment response is predicted by pre-treatment SERT binding, but only when normalizing SERT binding in terminal regions to that in the midbrain raphe region. The publications arising from this thesis expand our understanding of the SERT both on a fundamental and neuroscientific, as well as on a clinically applicable level. This clinical relevance is established by way of an increased understanding of antidepressant drug action and the discovery of a potential biological marker for antidepressant treatment response.