Titelaufnahme

Titel
Overexpression of uridine diphospho glucuronosyltransferase 2B17 in high risk chronic lymphocytic leukemia / Michaela Gruber
VerfasserGruber, Michaela
Begutachter / BegutachterinJäger, Ulrich
Erschienen2013
Umfang108 Bl. : Ill., graph. Darst., Kt.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)UGT2B17 / chronisch lymphatische Leukämie / Vorinostat / Glucuronidierung/ Copy Number Variation / Prognosemarker
Schlagwörter (EN)UGT2B17 / chronic lymphocytic leukemia / Vorinostat / glucuronidation / Copy Number Variation / prognostic marker
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-6987 Persistent Identifier (URN)
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Overexpression of uridine diphospho glucuronosyltransferase 2B17 in high risk chronic lymphocytic leukemia [6.96 mb]
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Zusammenfassung (Englisch)

Uridine diphospho glucuronosyltransferase 2B17 (UGT2B17) glucuronidates androgens and xenobiotics including certain drugs. The UGT2B17 gene shows a remarkable copy number variation (CNV), which predisposes for solid tumors and influences drug response. Here, we identify a yet undescribed UGT2B17 mRNA over-expression in poor risk chronic lymphocytic leukemia (CLL). In total, 320 CLL patients and 449 healthy donors were analyzed. High (above median) UGT2B17 expression was associated with established CLL poor prognostic factors and resulted in shorter treatment free and overall survival (hazard ratio (death) 2.18; 95%CI 1.18-4.01; p=0.013). The prognostic impact of mRNA expression was more significant than that of UGT2B17 CNV. UGT2B17 mRNA levels in primary CLL samples directly correlated with functional glucuronidation activity toward androgens and the anticancer drug vorinostat (R>0.9, p<0.001). After treatment with fludarabine containing regimens UGT2B17 was up-regulated particularly in poor responders (p=0.030). We observed an exclusive involvement of the 2B17 isoform within the UGT protein family. Gene expression profiling of a stable UGT2B17 knockdown in the CLL cell line MEC-1 demonstrated a significant involvement in key cellular processes. These findings establish a relevant role of UGT2B17 in CLL with functional consequences and potential therapeutic implications.

Zusammenfassung (Deutsch)

UDP-Glucuronosyltransferase 2B17 (UGT2B17) ist ein Enzym, welches bei der Glukuronidierung von Androgenen und Xenobiotika aktiv ist, darunter zahlreiche in der Tumortherapie eingesetzte Substanzen. Das UGT2B17-Gen zeichnet sich außerdem durch eine bemerkenswerte Copy Number Variation (CNV) aus, die in verschiedenen Bevölkerungen unterschiedlich ausgeprägt ist und mit jeweils massiven Expressionsunterschieden einhergeht. Im Rahmen einer Genexpressions- Pilotstudie von je 10 Hoch- und Niedrigrisiko-Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) haben wir eine erhöhte Aktivität von UGT2B17 bei Patienten mit progressiver Erkrankung beobachtet. In der vorliegenden Arbeit wurden mRNA Expression und Genotyp von UGT2B17 in 320 CLL Patienten und 449 gesunden Probanden untersucht. Die Enzymaktivität von UGT2B17 wurde mittels Massenspektrometrie gemessen. Im CLL-Zelllinienmodell MEC-1 wurde UGT2B17 mittels shRNA supprimiert und die Auswirkungen mittels Microarrays analysiert. Die Ergebnisse zeigen eine Assoziation von hoher UGT2B17 mRNA Expression mit etablierten prognostischen Markern bei CLL sowie mit einem deutlich verkürztem Überleben bei CLL (Hazard Ratio(Tod)=2,18; 95%CI 1,18-4,01; p=0,013).

Der Einfluss der mRNA-Expression war wesentlich stärker als jener des Genotyps.

Weiters bestand in CLL-Zellen eine lineare Korrelation (R>0,9; p<0,001) mit UGT2B17-mediierter Glukuronidierung von Androgenen und der Substanz Vorinostat. Bemerkenswerterweise fand sich außerdem keinerlei signifikante Aktivität von anderen UDP-Glucuronosyltransferasen. Das Genexpressionsprofil einer stabilen UGT2B17-Suppression in MEC-1 deutet auf eine Rolle bei zahlreichen zellulären Schlüsselprozessen wie Proliferation und Überleben hin.

UGT2B17 ist somit ein neuer Marker bei progressiver CLL mit zahlreichen möglichen funktionellen und therapeutischen Konsequenzen.